塞瑞替尼/色瑞替尼(CERITINIB)可治疗ALK重排的非小细胞肺癌患者？

　　几种人类肿瘤都有ALK基因的改变。基因突变、扩增或染色体重排都可以导致间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的异常激活，进而可促进肿瘤的生长。大约5%的NSCLC患者有ALK基因的重排。ALK重排的肿瘤依靠ALK生长和存活且对ALK抑制剂敏感，例如克唑替尼。许多研究结果表明，克唑替尼在晚期ALK重排的NSCLC患者有效率可达60%，中位无疾病生存期8-10个月。

　　尽管克唑替尼早期对ALK基因重排的NSCLC患者有效，但大部分在12个月内由于耐药性的产生而复发。治疗其他一些致癌基因依赖的肿瘤也会产生耐药性，例如用EGFR抑制剂治疗EGFR突变的NSCLC患者，ABL抑制剂治疗慢性髓系白血病。大约1/3ALK基因重排的NSCLC患者因ALK酪氨酸激酶结构域突变或ALK融合基因扩增而复发，还有其他一些因素可导致NSCLC患者的复发。一旦克唑替尼产生耐药治疗手段就很有限，包括化疗、姑息性放疗和支持治疗。

　　塞瑞替尼是一种口服的小分子ALK酪氨酸酶抑制剂。与克唑替尼相比，塞瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1受体。前期临床中，塞瑞替尼对克唑替尼敏感和耐药的NSCLC患者都有效。塞瑞替尼较crizotinib抗肿瘤效力更强。在这项1期研究中，研究人员给有ALK基因改变的晚期癌症患者口服塞瑞替尼，一天一次，每次50-750mg.在研究的扩大阶段，患者接受最大耐受剂量的塞瑞替尼。该研究主要评价塞瑞替尼的安全性，药代动力学特点以及抗肿瘤效力。

　　在接受塞瑞替尼治疗前，研究人员对NSCLC患者进行了肿瘤活检，以确定是否存在ALK耐药突变。值得注意的是，这些患者在用克唑替尼治疗期间已有疾病进展该研究分为剂量递增期和剂量扩充期。在剂量递增期(考察塞瑞替尼的安全性)共59例患者纳入研究，塞瑞替尼每天的最大耐受剂量为750mg,剂量限制性毒性事件包括：腹泻、呕吐、脱水，转氨酶水平升高和低磷血症。剂量递增期后是剂量扩充期(考察塞瑞替尼的活性作用阶段)，共71例患者纳入该期研究;总共130例患者纳入该研究。114例NSCLC患者每天至少接受400mg塞瑞替尼治疗，总体有效率为58%。

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