新药资讯：对于 EGFR 或 HER2 外显子 20 突变的非小细胞肺癌，每日两次波齐替尼诱导更好的疗效和耐受性

       根据 2 期 ZENITH20 试验 (NCT03318939) 队列 5 的数据，对于携带EGFR或HER2外显子的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，每日两次 (BID) 与每日一次 (QD) 给药研究性泊齐替尼20 个突变导致 3 级或更高级别的治疗出现的不良反应 (TEAE) 更少。这些结果实际上已在美国癌症研究协会 (AACR) 2021.1 年会上公布

       当以 8 mg (n = 31) 和 6 mg BID (n = 32) 给药时，泊齐替尼分别在 8 (26%) 和 5 (16%) 名患者中导致 3 级或更高级别的 TEAE，与 50% 相比有利接受 16 mg QD 的患者（n = 26）和接受 12 mg QD 的患者的 44%（n = 25）。此外，接受 8-mg BID 剂量的患者中有 72% 发生剂量中断，接受 16-mg QD 剂量的患者为 82%，接受 6-mg BID 剂量的患者为 50%，接受 12mg QD 的患者为 87%。

       在疗效方面，服用 8 毫克 BID 剂量的患者的总体反应率 (ORR) 为 31.6%。观察到 16-mg QD 剂量的 ORR 为 15.8%，而 12-mg QD 剂量的 ORR 为 15.8%，而 6-mg BID 剂量的 ORR 为 5.3%。所有这些都是部分反应。基于这些发现，ZENITH20-5 研究的第 2 阶段正在招募将接受 8 mg BID 的泊齐替尼的患者。

 “与每日给药相比，泊齐替尼证明了 BID 给药的耐受性提高，TEAE 发生率显着降低，相应的剂量中断延迟也相应延迟，”主要研究作者、胸科/头颈部助理教授 Xiuning Le 医学博士说医学肿瘤学，内科，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。“此外，与其他组相比，8 毫克 BID 的泊齐替尼 提高了治疗效果。”

       泊齐替尼是一种不可逆的 TKI，靶向EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变。以前，在一项大型、多中心研究中检查并确定了 16 毫克 QD 剂量的药物的安全性和有效性，该研究采用盲法中央图像审查。然而，研究人员推测，由于泊齐替尼的半衰期为 7.2 小时，BID 给药有可能减少相关的 TEAE 和 Cmax。

       在开放标签、多队列、多中心、2 期 ZENITH20 试验中，研究了泊齐替尼在既往接受过治疗和未接受过治疗的 NSCLC 患者中的疗效、安全性和耐受性。在研究的队列 5 中，具有EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者随机接受 10 mg、12 mg 或 16 mg 泊齐替尼 QD，或 6 mg 或 8 mg 药物出价。如果发生 TEAE，则允许减少剂量，并且患者接受治疗直至出现无法耐受的毒性、疾病进展或死亡。

       为了符合入选条件，患者必须患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并通过下一代测序确认EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变。此外，需要 ECOG 体能状态为 0 或 1，并且允许中枢神经系统转移稳定的患者。既往接受过泊齐替尼或任何其他EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变选择性 TKI治疗的患者，或具有EGFR外显子 20 点突变的患者被排除在招募之外。

       主要终点是 ORR，而次要终点包括疾病控制率 (DCR)、反应持续时间 (DOR) 以及安全性和耐受性。ORR 也基于中央独立影像审查。试验是在西蒙 2 阶段设计中完成的。入组 5 的患者的中位年龄为 63.3 岁（范围，23-87），大多数（n = 104）为女性，大多数（n = 102）的 ECOG 体能状态为 1。此外，59%患者有EGFR外显子 20 插入突变，而 41% 有HER2外显子 20 插入突变。

       截至数据截止日期 2021 年 3 月 5 日，仍有 75 名患者入组，其中 68% 的患者接受 8-mg BID 剂量治疗，72% 接受 6-mg BID 剂量治疗，38% 接受 16 -mg QD 剂量，12-mg QD 剂量为 32%。Le 指出，停止治疗的最常见原因是疾病进展。虽然一些患者也被随机分配到起始剂量为 10 毫克 QD 的泊齐替尼，其耐受性良好，但显示出较差的抗肿瘤活性。此外，较高的疾病进展率导致该给药组停止。

       在安全性方面，最常见的 3 级或更高级别的 TEAE 是腹泻（n = 20）、皮疹（n = 33）和口腔炎（n = 15）。对于接受全 BID 剂量的 泊齐替尼的患者，至第一次给药中断的中位天数被延迟；8 毫克 BID 剂量的中位数为 16 天，6 毫克 BID 剂量为 28.5 天，而 16 毫克 QD 剂量为 13 天，12 毫克 QD 剂量为 18.5 天。此外，16 毫克 QD 剂量的首次剂量减少的中位天数为 30 天，12 毫克 QD 为 35 天，8 毫克 BID 为 18 天，6 毫克 BID 剂量为 45 天。

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