Parsaclisib 加鲁索替尼治疗骨髓纤维化可改善脾脏大小和症状负担

       根据一项 2 期研究的数据，将 parsaclisib 添加到鲁索替尼(Jakafi) 治疗的骨髓纤维化 (MF) 患者中，这些患者对单独使用标准剂量的鲁索替尼反应不佳，可改善脾脏体积减少 (SVR) 和症状负担(NCT02718300) 在 2021 年虚拟 AACR 年会上发表。

       研究中添加 parsaclisib 的鲁索替尼的反应发生在治疗过程的早期，并且是持久的。此外，该组合在 MPN 患者中表现出良好的耐受性。

       JAK 1/2 抑制剂鲁索替尼早已证明能够改善 MF 患者的脾脏体积、症状负担和生存等结果。然而，有一部分患者对鲁索替尼的反应不佳或随着时间的推移反应下降。对这些现象的临床前研究表明，PI3K 通路的激活可以使该患者群体受益，因此需要使用下一代 PI3K 抑制剂 parsaclisib。

       为了在 MF 患者中测试 JAK 和 PI3K 抑制剂组合，本研究招募了 18 岁或 18 岁以上的原发性或继发性 MF 患者。要求患者的 ECOG 体能状态为 2 或更低，并且在接受 5 至 25 mg 每天两次的药物治疗至少 6 周后，对鲁索替尼单药治疗的反应不佳。在先前使用鲁索替尼治疗时，要求患者达到至少持续 8 周的稳定疾病，并且在筛选时脾脏位于左肋下缘以下 10 cm 以上。或者，脾脏位于左肋下缘以下 5 cm 至 10 cm 且基线时有活动性 MF 症状的患者可能符合本研究的条件，可能包括盗汗、瘙痒、腹部不适、肋骨下疼痛、骨骼或肌肉疼痛, 和不活动。在基线观察到的 MF 症状按 10 分制评分。最后，所有入组患者在筛选前 4 周内的血小板计数必须至少为 50 x 109/L。

       一旦入组并接受稳定剂量的鲁索替尼，研究的 1 组中的患者接受添加 parsaclisib 10 毫克或 20 毫克，每天一次，持续 8 周，并在接下来的几周内每周一次接受相同剂量的治疗。在第二组中，parsaclisib 以每天 5 毫克或 20 毫克的剂量给药，持续 8 周，之后每天给药 5 毫克。在用 ruxolitinib 和 parsaclisib 附加治疗时，评估患者的主要终点是脾脏体积从基线到第 12 周的变化，这是通过成像确定的。此外，从基线到第 24 周脾脏体积的变化、从基线到每次就诊的脾脏长度变化、从基线到第 12 周和第 24 周的总症状评分 (TSS)，以及由发生不良事件 (AE) 的患者数量决定的安全性）。

       研究共纳入 53 名患者，其中 10 名在安全性导入部分进行评估，其中 43 名随机接受鲁索替尼加 10 mg 至 20 mg parsaclisib 或鲁索替尼加 5 mg 至 20 mg parsaclisib。33 名患者每天和每周给药，20 名患者每天给药。截至数据截止日期，研究中每天和每周接受治疗的患者中有 82% 停止治疗，而仅每天接受治疗的患者为 40%。6 名每天和每周接受治疗的患者和 12 名仅接受每日治疗的患者正在进行治疗。

       研究人群在基线时的中位年龄为 66 岁（范围为 41-89 岁），主要是男性（47%）。自首次诊断为 MF 以来的中位时间为 31.2 个月（范围，4.9-268.9 个月），患者先前使用鲁索替尼的持续时间中位数为 18 个月（范围，4.8-94 个月）。98% 的患者具有可触及的脾脏，其测量的中位数为 13.5 厘米（范围，5-30 厘米）。基线脾脏体积中位数为 1995 cm3（范围，327-5324 cm3）。根据 MPN 症状评估表，患者基线时的中位 TSS 为 25.5（范围，0-69），根据骨髓纤维化症状评估表，中位基线 TSS 为 12.9（范围，0-47）。

       基线评估的血红蛋白水平显示中位数为 101 g/L（范围，63-159 g/L）。患者表现为几种不同的 MF 亚型，包括原发性 MF (PMF)、真性红细胞增多症后 MF (PPV-MF) 和原发性血小板增多症 (PET-MF)。

       在疗效方面，与每天和每周接受治疗的患者相比，接受全部每日 parsaclisib 治疗的患者具有更高的 SVR。每天接受治疗的患者的脾脏体积减少了 -15.4%，而每天/每周治疗组的脾脏体积减少了 -2.3%。然后，在 24 周时，每日组的 SVR 显示为 -25.4%，而每日/每周组的 SVR 降低了 -2.5%。“接受所有每日 parsaclisib 给药的患者表现出脾脏长度持续减少长达 24 周。相比之下，接受每日 parsaclisib 给药的患者在第 8 周转为每周给药后似乎趋于平稳，”堪萨斯大学医学中心医学副教授 Abdulraheem Yacoub 医学博士在 AACR 海报展示期间说。到第 24 周，每日/每周 parsaclisib 给药组中有 18 名患者出现可触及的脾脏，而每日给药组中有 3 名患者。

       Yacoub 还解释说，在 12 周和 24 周接受全部每日给药的患者中，有更高比例的患者表现出症状的改善。在第 12 周时，31% 的全日给药人群与 15% 的每日/每周给药人群的症状减轻了 50% 或更多，而在 24 周时，17% 与 4% 的患者观察到相同的症状减轻％， 分别。与每日/每周计划相比，安全性结果也有利于每日给药计划。总体而言，大多数血液学治疗出现的 AE (TEAE) 的严重程度为 1 级或 2 级。在全天给药组中观察到的最常见的任何级别血液学 TEAE 是咳嗽 (25%) 和恶心 (20%)。在每日/每周给药组中，最常见的任何级别的血液学 TEAE 是腹泻、恶心和疲劳，分别发生在 33%、30% 和 30% 的患者中。

       研究中至少有 2% 的患者经历了严重的 TEAE，其中包括 3 名患者的尿路感染，以及 2 名患者的肺炎、发热和跌倒。1 名接受全部每日给药和 6 名每日/每周治疗的患者的 AE 是致命的。在全日给药人群中，30% 的患者出现了新的 3 级血小板减少症，而在每日/每周给药人群中，这一比例为 18%。接受全部每日给药的患者没有出现新发 4 级血小板减少症，而每日/每周组的这一比例为 21%。

       值得注意的是，所有研究对象的血红蛋白水平在研究期间保持稳定，并且没有出现贫血病例。此外，在仅每日给药组中，没有结肠炎、2 级或更高级别的腹泻或皮疹。在全日给药组中特别感兴趣的 AE 是水痘-带状疱疹病毒感染，仅发生在 1 名患者中。每天/每周治疗的患者中特别感兴趣的 AE 是 4 名患者的 2 级或更高级别的腹泻、2 名患者的肝功能检查升高、1 名患者的 2 级或更高级别的皮疹以及 1 名患者的水痘-带状疱疹病毒感染。

       3/4 级 AE 总体上很少见，在将 parsaclisib 添加到鲁索替尼后，PI3K 抑制剂常见的 AE 很少见。该研究的结果导致了一项 3 期研究的发展，该研究探索 parsaclisib 作为 ruxolitinib 的附加药物或与 ruxolitinib 联合作为 MF 患者的一线治疗 (NCT04551053)。

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