奥西替尼/奥希替尼(OSIMERTINIB)联合MET靶向药可以解决耐药？

　　从奥西替尼耐药的机制来说，虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因，但仍有约30%-40%的患者仍能找到基因的继发改变，而继续采用靶向治疗的方式，延续靶向之路。下面按照目前已知的基因改变为大家说明处理方法。

　　MET扩增处理：奥西替尼联合MET靶向药

　　从比例上讲，MET扩增为奥西替尼最常见的耐药原因，约占20%左右。所以奥西替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确，采用奥西替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服，相关成功研究及案例报道都比较多，建议大家作为常规考虑。而且目前的MET靶药也较多，有克唑替尼、卡博替尼(XL184)、沃利替尼、INC280、替泊替尼(Tepotinib)、Capmatinib等，大家可量力选择。列举几个大型研究结果。

　　①奥西替尼联合沃利替尼，有效率达33%。

　　1b期TATTON研究分析，对于既往T790M阳性使用过奥西替尼治疗，耐药后采用奥西替尼+沃利替尼(salvolitinib)治疗，其客观有效率(ORR)可以达到33%。联用方案在后线治疗的疗效仍然可观。

　　②吉非替尼联合INC280，控制率高达73%

　　用吉非替尼联合INC280治疗吉非替尼耐药后MET+的患者，整体有效率(ORR)达29%，疾病控制率高达73%，中位缓解时间为5.6个月。疗效的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。MET基因扩增GCN≥6组的有效率最高，达到了47%，中位PFS为5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组的ORR为32%，中位PFS达到了5.45个月。此研究中吉非替尼虽为1代TKI,但结果同样提示EGFR-TKI耐药后MET阳性的患者，联用MET靶药可以取得不错的收益。

　　③个案报道：联药成功减小病灶，后线治疗依然有效

　　一女性患者，44岁，IV期肺腺癌，EGFR21-L858R阳性，用吉非替尼。耐药后出现T790M突变换奥西替尼，19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性，遂用克唑替尼联合奥西替尼治疗，肺病灶达部分缓解(PR)，并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%!同时，疼痛、疲乏及水肿等症状缓解，体能改善。3个月后又出现病灶增大，基因检测发现4个新的MET突变(D1228N/H、Y1230H及D1231Y)，患者改用卡博替尼+奥西替尼，一周内症状改善，肺病灶减小。

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