在抗 HER2 乳腺癌治疗中添加检查点抑制没有带来任何好处

       根据今天在 ESMO 虚拟全体会议期间提交的 IMpassion050 试验的主要分析，在乳腺癌的抗 HER2 治疗中添加免疫检查点抑制剂并不能改善病理完全反应 (pCR)。该 III 期试验首次报告了在高危、HER2 阳性早期乳腺癌患者中比较基于新辅助抗 HER2 的方案有或没有抗 PD-L1 抗体 atezolizumab 的数据。

       高危、HER2 阳性早期乳腺癌的标准治疗是双重抗 HER2 阻断加化疗。虽然抗体疗法可能会增强先天性和适应性免疫并激活细胞毒性，但有证据表明，与检查点抑制剂联合使用可能会进一步增强免疫反应。IMpassion050 评估了新辅助 atezolizumab 与安慰剂在接受剂量密集蒽环类和紫杉烷类化疗作为序贯治疗与抗体帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗的患者中的疗效和安全性。

       该试验招募了 454 名高危 HER2 阳性早期乳腺癌患者，这意味着他们的原发性乳腺肿瘤大小 >2 cm，并且病理证实淋巴结受累。患者以 1:1 的比例随机分配到两个治疗组，并接受 6 个月的新辅助治疗。手术后，患者继续使用 atezolizumab 与安慰剂进行分配的治疗。pCR 患者继续使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，而残留疾病患者可以改用曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)。

       共同主要终点是意向治疗 (ITT) 和 PD-L1 阳性人群的 pCR。无事件生存期 (EFS)、总生存期和安全性是次要终点。当独立数据监测委员会判断干预存在不利的利益风险特征时，试验提前终止。对数据进行了早期分析，其中三名患者仍在接受手术。

       在 ITT 人群中，62.4% 的 atezolizumab 组和 62.7% 的安慰剂组实现了 pCR（p=1.0）。在 PD-L1 阳性人群中，atezolizumab 组的 64.2% 和安慰剂组的 72.5%（p=0.2）实现了 pCR。关于安全性，atezolizumab 与安慰剂相比，在新辅助治疗阶段，3/4 级不良事件（AE；51.8% 与 43.6%）和严重 AE（19.5% 与 13.3%）的发生率分别更高。在新辅助治疗期间，atezolizumab 组中有 4 名患者死亡，而安慰剂组中没有患者死亡。在四例死亡中，两例致命事件被分配到研究治疗中——一例是由于肺泡炎，另一例是由于感染性休克，尽管尚不清楚这些是否与免疫相关。

       主要作者、瑞士圣加仑乳腺中心妇科肿瘤学教授 Jens Huober 教授说：“总体而言，安全性与其他使用 atezolizumab 的联合研究一致，没有新的副作用。重要的是要注意这是选定的高危 HER2 阳性患者群体，以证明额外药物的潜在毒性是合理的，因为 HER2 阳性、淋巴结阴性、较小肿瘤的患者在标准治疗下效果良好。”

       Huober 补充说：“在这种情况下，额外的免疫疗法并没有提高总体人群或任何亚组的 pCR 率。但是，对患者而言重要的是 EFS 和总生存期 (OS)，这是次要终点，我们需要更长时间的随访对这些结果进行验证。此外，在三阴性乳腺癌中有一些证据表明 pCR 可能不是衡量免疫疗法疗效的最佳终点。”

       意大利米兰欧洲肿瘤研究所的科学家兼高级医师 Carmen Criscitiello 博士在评论这项研究时说：“在试验水平，pCR 不是一个可靠且经过验证的疗效终点，因此在出现是 EFS 的长期结果。在三阴性乳腺癌中，在 GeparNUEVO 和 KEYNOTE-522 研究中，在标准新辅助治疗中加入免疫检查点抑制可适度提高 pCR 率——但 EFS 在两项研究中均得到显着改善。”

       Criscitiello 补充道，“在转移性环境中，在化疗中添加免疫检查点抑制剂的益处主要限于 PD-L1 阳性人群。在新辅助治疗环境中，在总体人群中观察到三阴性乳腺癌患者的益处在 PD-L1 阳性和阴性亚组中。在 IMpassion050 PD-L1 阳性组中，实验组的 pCR 率在数值上低于对照组，表明 PD-L1 阴性肿瘤的数值趋势相反。这表明需要更好地研究疾病环境对 PD-L1 影响的生物学差异。”

       Criscitiello 说，考虑到治疗环境，应该仔细检查安全性的发现。她说，“毒性或多或少与其他情况下类似组合的报道一致。有必要调查 atezolizumab 与治疗相关死亡之间是否存在任何联系，尽管——除了肺泡炎——他们不是典型的免疫相关副作用。在治疗环境中，当我们考虑新治疗可能引起的毒性时，我们应该更加保守和谨慎。到目前为止，这种组合还没有显示出 pCR 率的提高，因此在考虑这种治疗策略之前，应仔细监测风险和收益之间的平衡。”

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