首个获批用于晚期肺癌的 KRAS 阻断药物(Lumakras ）索托拉西布

       5 月 28 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 加速批准了 KRAS 抑制剂 索托拉西布 (sotorasib)，这是一种期待已久的靶向疗法，可用于治疗具有常见基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。

   “长期以来，KRAS 突变一直被认为对药物治疗具有抗性，这代表了某些类型癌症患者真正未满足的需求，”FDA 肿瘤学卓越中心主任理查德·帕兹杜尔 (Richard Pazdur) 在一份新闻稿中说。“今天的批准代表着朝着让更多患者拥有个性化治疗方法的未来迈出的重要一步。”

       靶向疗法可对抗具有特定基因突变或其他不同特征的癌症。NSCLC 肿瘤可能有几个靶点，使它们对此类药物敏感，但一些靶点，例如 ALK、RET 和 ROS1，很少见。相比之下，KRAS 是一种参与调节细胞生长的信号通路的蛋白质，是癌症患者中最常见的改变基因之一。长期以来，KRAS 以及相关的 HRAS 和 NRAS 基因被认为是“不可治愈的”，它导致了大约三分之一的癌症。

       来自 Amgen 的索托拉西布 （以前称为 AMG 510）专门针对一种称为 KRAS G12C 的突变，该突变存在于约 13% 的 NSCLC 肿瘤中。它是第一个获批的 KRAS 抑制剂。该药物适用于先前接受过至少一种全身治疗的 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人。FDA 还批准了两种伴随诊断测试（QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR 试剂盒和 Guardant360 CDx）来检测是否存在突变。

       该批准基于 I/II 期 CodeBreaK 100 试验 的结果，该试验在肺癌、结直肠癌和其他几种实体瘤患者中评估了索托拉西布 。该研究首先测试了不同的剂量，然后其他患者接受了最高剂量（每天一次 960 毫克），这似乎效果最好。

       研究人员在 2019 年美国临床肿瘤学会年会上首次报告说，索托拉西布缩小了实体瘤并延缓了疾病进展。去年《新英格兰医学杂志》上的一份报告描述了所有癌症类型患者的中期结果。

       该试验包括 124 名局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，尽管先前接受过免疫疗法或铂类化疗，但这些患者的疾病仍在进展。这些参与者每天接受一次口服索托拉西布，直到他们经历疾病进展或不可接受的副作用。没有安慰剂或对比治疗组。正如1 月份在新加坡举行的世界肺癌大会所报告的那样，总体反应率为 36%，即完全或部分肿瘤缩小。甚至更多的患者病情稳定而没有进一步进展，疾病控制率为 81%。响应的中位持续时间为 10 个月，大多数响应者的响应持续时间为 6 个月或更长时间。

   “Sotorasib 代表了肿瘤学的重大进步，改变了KRAS  G12C 突变的非小细胞肺癌患者的治疗模式 ，”纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的首席研究员 Bob T. Li，医学博士、博士、公共卫生硕士市，在安进新闻稿中说。“已经超过一线治疗进展的非小细胞肺癌患者面临着不良的预后，可供他们选择的治疗方案有限。Sotorasib 为这些患者提供了一种新的选择，它是第一个经过近四年研究获得批准的 KRAS 靶向疗法。”

       在该研究中，9% 的参与者因不良事件而永久停止治疗。根据索托拉西布包装说明书，最常见的不良反应是腹泻、恶心、肌肉骨骼疼痛、疲劳、咳嗽、肝酶升高、淋巴细胞水平降低、血红蛋白降低（贫血）和各种实验室异常。该插页包括有关肝毒性和间质性肺病的警告。

       根据总体反应率获得 FDA 加速批准的疗法预计将在更大的试验中接受进一步测试以确认临床益处，如果不符合要求，该机构可以撤销批准。索托拉西布与化疗的III 期研究正在进行中，并且也在联合方案中进行研究。此外，FDA 要求进行后续测试以确定较低剂量的索托拉西布是否同样有效。

       另一种非小细胞肺癌靶向疗法的批准凸显了基因组检测对于确定哪些患者可以受益的重要性。

       LUNGevity总裁兼首席执行官 Andrea Ferris在安进新闻稿中表示：“非小细胞肺癌患者的生物标志物检测至关重要，因为它可以通过个性化和量身定制的方法告知患者的治疗路径。” “今天 FDA 批准了针对KRAS  G12C的疗法，  KRAS G12C 是非小细胞肺癌中最流行的生物标志物之一，为许多携带这种突变的患者带来了希望，对于需要更多创新的肺癌社区来说，这是一个重要时刻治疗选择。”

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