KRAS 阻断药物索托拉西布（Sotorasib ）可缩小肺肿瘤

       根据 CodeBreaK 100 研究的最新结果，实验性 KRAS 抑制剂索托拉西布在超过三分之一的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中产生了快速、深入和持久的反应，该研究在虚拟世界会议上发表。肺癌 (WCLC)。

       来自 Amgen 的 Sotorasib（以前称为 AMG 510）靶向 KRAS 产生的突变蛋白，KRAS是癌症患者中最常见的改变基因之一。在经历了 40 年的失败尝试后，长期以来一直被认为是“不可治愈的”，KRAS 以及相关的 HRAS 和 NRAS 基因导致了大约三分之一的癌症。

       这种蛋白质是调节细胞生长的信号通路的一部分。突变基因产生的异常蛋白质使癌细胞失去控制。由于索托拉西布仅针对蛋白质的突变版本，因此该药物不会影响健康细胞。

       索托拉西布专门针对一种称为 KRAS G12C 的突变，在约 13% 的 NSCLC 肿瘤中发现——远比其他可靶向突变（如 ALK 和 ROS1）更常见——约 4% 的结直肠癌和约 2% 的其他实体瘤。其他 KRAS 突变在致命的胰腺癌中很常见。针对身体任何部位发生特定突变的癌症的疗法被称为部位不可知疗法或泛癌疗法。

       在 2019 年美国临床肿瘤学会年会上，研究人员首次报道了索托拉西可以缩小实体瘤并延缓疾病进展。其他 KRAS 抑制剂，包括Mirati 的 adagrasib (MRTX849)、Verastem 的 VS-6766和勃林格殷格翰的 BI 1701963，也在早期研究中显示出前景。在 I/II 期 CodeBreaK 100 研究的第一部分  中，肺癌、结直肠癌和其他几种实体瘤的参与者接受了不同剂量的索托拉西治疗；在第二部分，其他患者接受了最高剂量（每天一次 960 毫克），这似乎效果最好。

       一个去年报告中的新英格兰医学杂志中描述的中期业绩，人们所有的癌症类型。在去年 9 月举行的欧洲肿瘤内科学会 ESMO 虚拟大会上，研究人员展示了 59 名非小细胞肺癌患者的研究结果。

       在上个月的 WCLC 会议上，纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Bob Li 医学博士、博士、公共卫生硕士介绍了 126 名具有 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者的更大队列的结果。据安进公司称，这些发现是一项已完成的关键性 II 期 NSCLC 试验的首次发现，中位随访时间超过一年。这些最新结果尚未公布。

       大多数参与者是男性，中位年龄约为 64 岁，超过 90% 是目前或以前的吸烟者。该组中的每个人都在先前的治疗中取得了进展——包括 81% 的人曾尝试过铂类化疗和免疫检查点抑制剂——并且治疗选择有限。他们每天服用一次索托拉西，直到出现疾病进展或出现不可接受的副作用。没有安慰剂或标准护理对照组。

       中位随访 12.2 个月后，总体缓解率（即肿瘤完全或部分缩小）为 37%，其中 3 人 (2%) 完全缓解。另有 44% 的患者病情稳定，疾病控制率为 81%。中位反应持续时间为 10 个月。虽然这些结果与 2019 年 WCLC 上发表的早期分析中采用最佳剂量治疗的患者 54% 的总体反应率 不符，但稳定疾病率更高，因此疾病控制率仍然令人印象深刻。

中位无进展生存时间——意味着患者仍然存活且疾病没有恶化——为 6.8 个月。据安进称，索托拉西通常安全且耐受性良好，大多数副作用为轻度至中度。最常见的不良事件是腹泻、恶心、疲劳和 ALT 和 AST 肝酶升高。五分之一的患者经历了严重的药物相关不良事件，9 人（7%）因此停止治疗。

“这些结果对于携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者来说是令人鼓舞的和具有临床意义的，”李在安进的一份新闻稿中说。“这些患者在标准治疗后疾病进展，因此他们需要额外的治疗，而我们看到这些患者的肿瘤快速缩小和持久反应这一事实对我来说是向前迈出的一步，也是患者的胜利。”

越来越多的肺癌靶向治疗强调了对血液样本中的肿瘤组织或循环肿瘤 DNA 进行基因检测的重要性，以帮助为患者匹配合适的药物。安进已向美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局以及其他国家的监管机构提交了研究数据。它可能在今年晚些时候成为第一个获批的 KRAS 抑制剂。

CodeBreaK 200 是一项比较索托拉西与多西他赛化疗对先前治疗过的 NSCLC 患者的全球 III 期随机试验，目前正在进行中 。索托拉西也正在研究作为肺癌的一线治疗方法，以及与其他靶向疗法和检查点抑制剂联合治疗晚期实体瘤的几种联合方案 。

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