波奇替尼（Poziotinib ）每天两次可提高 EGFR 或 HER2 外显子 20 阳性 NSCLC 的疗效和耐受性

       与每日一次 (QD) 给药相比，以每日两次 (BID) 剂量给药研究性 TKI 波奇替尼显示 3 级或更高级别的治疗出现的不良反应 (TEAE) 和剂量中断减少，并提高了患者的疗效根据在2021 年 AACR 年会上虚拟展示的 2 期 ZENITH20 试验的第 5 组数据，EGFR或 HER2 外显子 20 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。

       当以 8 mg 和 6 mg BID 给药时，波奇替尼分别在 26% (n=8/31) 和 16% (n=5/32) 的患者中导致 3 级或更高的 TEAE，而 50% (n= 13/26) 的患者以 16 mg QD 接受它，44% (n = 11/25) 的患者接受 12 mg QD。此外，接受 8-mg BID 剂量的患者中有 72% (n=13/18) 与接受 16-mg QD 剂量的患者的 82% (n=18/22) 和 50% (n =10/20) 的患者给予 6 毫克 BID 剂量，而 87% (n=20/23) 给予波奇替尼12 毫克 QD。

       就疗效而言，服用 8 毫克 BID 剂量的患者的总体缓解率 (ORR) 为 31.6% (n=6/19)，服用 16 毫克 QD 剂量的患者的总体缓解率 (ORR) 为 15.8% (n=3/19) ，12-mg QD 剂量的 ORR 为 15.8% (n=3/19)，6-mg BID 剂量的 ORR 为 5.3% (n=1/19)。所有这些都是部分反应。基于这些发现，ZENITH20-5 研究的第 2 阶段正在招募将接受 8 mg BID 的波奇替尼的患者。

   “与每日给药相比，波奇替尼在 BID 给药方面表现出更高的耐受性，TEAE 发生率显着降低，相应的剂量中断延迟也相应延迟，”主要研究作者、胸科/头颈部助理教授 Xiuning Le 医学博士说医学肿瘤学，内科，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。“此外，与其他组相比，8 毫克 BID 的 波奇替尼提高了治疗效果。”

       波奇替尼是一种针对EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变的不可逆 TKI 。以前，在一项大型、多中心研究中检查并确定了 16 毫克 QD 剂量的药物的安全性和有效性，该研究采用盲法中央图像审查。然而，研究人员推测，由于波奇替尼的半衰期为 7.2 小时，因此 BID 给药可能会降低相关的 TEAE 和 Cmax。

       在开放标签、多队列、多中心、2 期 ZENITH20 试验中，研究了波奇替尼在既往接受过治疗和未接受过治疗的 NSCLC 患者中的疗效、安全性和耐受性。在研究的第 5 组中，具有EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者随机接受 10 mg、12 mg 或 16 mg 泊齐替尼 QD，或 6 mg 或 8 mg 药物出价。如果发生 TEAE，则允许减少剂量，并且患者接受治疗直至出现无法耐受的毒性、疾病进展或死亡。

       为了符合入选条件，患者必须患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并通过下一代测序确认EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变。此外，需要 ECOG 体能状态为 0 或 1，并且允许具有稳定中枢神经系统转移的患者。既往接受过波奇替尼或任何其他EGFR或 HER2 外显子 20 插入突变选择性 TKI治疗的患者，或具有EGFR外显子 20 点突变的患者被排除在招募之外。

       主要终点是 ORR，而次要终点包括疾病控制率 (DCR)、反应持续时间 (DOR) 以及安全性和耐受性。ORR 也基于中央独立影像审查。试验是在西蒙 2 阶段设计中完成的。入组 5 的患者的中位年龄为 63.3 岁（范围，23-87），大多数（n = 104）为女性，大多数（n = 102）的 ECOG 体能状态为 1。此外，59%患者有EGFR外显子 20 插入突变，而 41% 有HER2外显子 20 插入突变

       截至数据截止日期 2021 年 3 月 5 日，仍有 75 名患者入组，其中 68% 的患者接受 8-mg BID 剂量治疗，72% 接受 6-mg BID 剂量治疗，38% 接受 16 -mg QD 剂量，12-mg QD 剂量为 32%。Le 指出，停止治疗的最常见原因是疾病进展。虽然一些患者也被随机分配到起始剂量为 10 毫克 QD 的波奇替尼，其耐受性良好，但显示出较差的抗肿瘤活性。此外，较高的疾病进展率导致该给药组停止。

       在安全性方面，最常见的 3 级或更高级别的 TEAE 是腹泻（n = 20）、皮疹（n = 33）和口腔炎（n = 15）。对于接受全 BID 剂量的 波奇替尼的患者，至第一次给药中断的中位天数被延迟；8-mg BID 剂量的中位时间为 16 天，6-mg BID 剂量为 28.5 天，而 16-mg QD 剂量为 13 天，12-mg QD 剂量为 18.5 天。此外，16 毫克 QD 剂量的首次剂量减少的中位天数为 30 天，12 毫克 QD 为 35 天，8 毫克 BID 为 18 天，6 毫克 BID 剂量为 45 天。

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