索托拉西布（Sotorasib） 在 KRAS p.G12C+ NSCLC 中的持久临床获益令人印象深刻

       根据 2021 年 ASCO 年会期间公布的 2 期 CodeBreaK100 试验 的最新结果，索托拉西布 (Lumakras) 为预先治疗的KRAS p.G12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC)患者提供了持续持久的临床益处。

       在中位随访 15.3 个月时，索托拉西的中位总生存期 (OS) 为 12.5 个月（95% CI，10.0–不可评估 [NE]），中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月(95% CI，5.1-8.2)，客观缓解率 (ORR) 为 37.1% (95% CI，28.6%-46.2%)，其中包括 4 次完全缓解 (CR)。中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.1 个月（95% CI，6.9–NE）。

    “这使索托拉西布成为第一个在注册 2 期临床试验中证明 OS 益处的 KRAS G12C 抑制剂，”该大学胸部和头颈肿瘤内科系的主要研究作者兼助理教授 Ferdinandos Skoulidis 医学博士得克萨斯州 MD 安德森癌症中心的博士在会议期间的一份报告中说。“在由基线患者特征预先指定的各种患者亚组中观察到了索托拉西的疗效。”

       此外，索托拉西在研究中探索性分析的分子定义亚组中具有活性，包括那些具有STK11突变肿瘤的亚组。Skoulidis 说，一般来说，KRAS突变肿瘤患者的结果仍然很差，对于那些在一线治疗中仅使用检查点抑制或铂类双药化疗取得进展的患者，需要新的疗法。

       索托拉西布是一种一流的、不可逆的、选择性的 KRAS G12C 抑制剂，已在先前接受过治疗的KRAS p.G12C 突变 NSCLC患者中显示出持久的临床益处。基于 CodeBreaK 的早期研究结果，FDA 于 2021 年 5 月批准了索托拉西布作为其肿瘤携带KRAS  G12C 突变且先前接受过至少一种全身治疗的非小细胞肺癌成年患者的首个治疗 方法。

       随着 CodeBreaK100 2 期试验的随访时间延长，研究人员提供了更新的疗效和安全性数据，包括成熟的 OS，数据截止日期为 2021 年 3 月 15 日。研究结果还纳入了来自生物标志物亚组和基线特征的数据。在第 2 期 CodeBreaK100 试验中，研究人员招募了 126 名具有KRAS p.G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者（通过肿瘤活检的中心测试评估），以每天一次口服 960 毫克的索托拉西直到疾病进展。允许具有稳定脑转移的患者。

       患者在第 48 周之前每 6 周接受一次放射线扫描，之后每 12 周接受一次。该试验的主要终点是通过独立中央审查通过 RECIST v1.1 标准得出的 ORR；关键次要终点包括 DOR、疾病控制率 (DCR)、反应时间、PFS、OS 和安全性。

       中位年龄为 63.5 岁（范围，37-80），30.2% 的患者的 ECOG 体能状态为 0。大多数患者 (92.9%) 是当前或以前的吸烟者，患者有 1 (42.9%)、2 (34.9%) 或 3 (22.2%) 条先前的全身治疗线。既往治疗类型为铂类化疗（89.7%）、PD-1/PD-L1抑制（91.3%）或铂类化疗加PD-1/PD-L1抑制（81.0%）。

       37.1% 的 ORR 包括 3.2% (n = 4) 的 CR 率和 33.9% (n = 42) 的部分缓解率；疾病稳定率为 43.5% (n = 54)，16.1% (n = 20) 的患者疾病进展。四名患者无法评估或缺少扫描。DCR 为 80.6%（95% CI，72.6%-87.2%），中位反应时间为 1.35 个月。

       使用索托拉西观察到的临床活性在预先指定的亚组中是一致的，包括年龄、ECOG 体能状态、既往治疗线数，以及既往 PD-1/PD-L1 定向治疗单独或与铂类化疗联合使用。值得注意的是，对于既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂但未接受化疗的患者，ORR 为 69.2%（95% CI，38.6%-90.9%），中位 OS 为 17.7 个月（95% CI，11.7–东北）。

       还在分子定义的亚组的探索性分析中评估了疗效。Skoulidis 指出，对索托拉西的反应可能性与患者是否具有KRAS p.G12C 突变等位基因频率无关。肿瘤突变负荷 (TMB) 也不是反应的预测因素；TMB 高疾病患者（≥10 个突变/兆碱基 [mb]）的 ORR 为 40%，TMB 低疾病患者（<10 个突变/mb）的 ORR 为 42%。此外，TP53（野生型，40%；突变型，39%）、STK11（野生型，39%；突变型，40%）和KEAP1（野生型，44 %；突变体，20%）。

  “这很重要，因为STK11和KEAP1 中的体细胞突变失活以前与标准护理系统疗法的较差临床结果相关，包括化学免疫疗法、铂双药化疗、检查点抑制剂单药疗法以及多西他赛化疗，”Skoulidis说。

       此外，研究人员指出，在STK11突变、KEAP1野生型疾病患者（n = 22）中，索托拉西的 ORR 为 50%，中位 PFS 为 11.0 个月，中位 OS 为 15.3 个月。STK11突变、KEAP1突变疾病患者的 ORR 为 23% ；14% 在STK11野生型、KEAP1突变疾病中；在STK11野生型、KEAP1野生型疾病患者中为 42% 。同样在这些亚组中，中位 PFS 分别为 2.6 个月、5.5 个月和 6.8 个月；中位 OS 分别为 4.8 个月、7.5 个月和不可评估。“不过，应该指出的是，在 20% 的KEAP1突变肿瘤中观察到了对索托拉西的客观反应，”Skoulidis 补充道。

       关于安全性，主要观察到 1/2 级治疗相关不良事件 (TRAE)。69.8% 的患者发生全级别 TRAE，19.8% 的患者发生 3 级事件。最常见的 3 级 TRAE 包括腹泻（4.0%）、丙氨酸转氨酶升高（ALT；6.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（AST；5.6%）、血液碱性磷酸酶升高（0.8%）。导致剂量调整的 TRAE 发生在 22.2% (n = 28) 的患者中，7.1% (n = 9) 的患者因 TRAE 而中断治疗。后者包括药物性肝损伤（n = 3）、肝功能检查升高（n = 1）、ALT升高（n = 2）、AST升高（n = 2）、碱性磷酸酶升高（n = 1）、升高转氨酶 (n = 1)、肺炎 (n = 2) 和呼吸困难 (n = 1)。

       目前正在进行验证性第 3 期 CodeBreak200 试验 ，该试验正在评估索托拉西与多西他赛在预先治疗过的KRAS p.G12C 突变 NSCLC患者中的疗效。

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