cfDNA 测序显示出为索托拉西布选择 KRAS G12C+ NSCLC 的效用

       基于血浆的无细胞 DNA (cfDNA) 似乎是一种可行的策略，可与基于组织的检测相媲美，用于选择KRAS G12C突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者进行索托拉西 (AMG 510) 治疗，根据来自2021 年 AACR 年会期间提交的第 2 阶段 CodeBreak 100试验分析的数据。

      研究人员报告说，基于组织和基于血浆的检测之间的高度一致性为 81%（95% CI，0.75-0.87），以及 100%（95% CI，0.95-1.00）的负百分比一致性和正百分比70% 的一致性（95% CI，0.61-0.78）。

       在主要临床疗效分析中，其中选择接受血浆治疗的患者，可评估反应的患者 (n = 77) 表现出 36.4% (95% CI, 25.70%-48.12%) 的客观反应率 (ORR)索托拉西布；这完全由部分反应（PR；n = 28）和没有完全反应（CR）组成。在按组织选择患者的完整分析集中，可评估反应的患者（n = 124）的 ORR 为 37.1%（95% CI，28.60%-46.23%）；这包括 3 个 CR (2.4%) 和 43 个 PR (34.7%)。

       此外，从全分析集中根据组织选择的患者的疾病控制率 (DCR) 为 80.6% (95%, 72.58%-87.19%) vs 77.9% (95% CI, 67.02%-86.58%)在主要分析中根据血浆选择的人。

       一流的小分子索托拉西不可逆地抑制KRAS G12C 蛋白，该蛋白存在于大约 13% 的肺腺癌中。2021 年 2 月，FDA 授予索托拉西布优先审查， 用于治疗KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者，该患者在接受过至少 1 次既往全身治疗后，基于 2 期 CodeBreak100 试验的数据。结果显示，该药物的 ORR 为 37.1%，中位缓解持续时间为 10.0 个月，DCR 为 80.6%（95% CI，72.6%-87.2%），中位无进展生存期为 6.8 个月。

       Guardant360 CDx是新一代基于测序的体外诊断分析，可对血浆中的 cfDNA 进行测序；2020 年 8 月，该检测方法获得 FDA 批准，可用于对任何实体癌患者进行全面的基因组分析。对于会议期间提出的分析，研究人员试图在选择可能是索托拉西候选者的KRAS G12C 突变 NSCLC患者中对该检测进行临床验证。

       CodeBreak 100 试验人群的完整分析集包括通过组织测定证实的携带KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者，而旨在临床验证 Guardant360 CDx 的主要临床疗效分析集包括试验中的一部分患者通过基于血浆的测试确认了他们的突变。

       此外，旨在临床验证血浆检测灵敏度的检测一致性分析集包括来自 CodeBreak 100 的KRAS G12C阳性或阴性患者；从基于组织和基于血浆的检测中获得可评估结果的非试验患者，以解决在试验患者群体中缺乏组织阴性患者的问题。

       总共有 126 名患者参加了试验，其中 112 名接受了 Guardant360 CDx 的检测。在接受血浆检测的患者中，78 名患者的突变检测为阳性，31 名检测为阴性，3 名患者检测失败。在为进行敏感性分析而采购的另外 132 名患者中，80 名具有有效的血浆和组织结果，52 名未检测或未通过组织或血浆检测。总共有 189 名患者具有可用于敏感性分析的匹配组织和血浆结果。

       该分析的主要目的是证明在通过基于血浆的 cfDNA 测序检测出KRAS G12C呈阳性的那些人和通过基于组织的测序在整个试验人群中与 索托拉西布相关的功效的可比性。主要终点是由独立中央放射学审查评估的 RECIST 1.1 标准的 ORR。

       重要的次要目标包括在敏感性分析中检查两种检测之间的一致性，以及评估索托拉西布在通过基于血浆的检测对KRAS G12C检测呈阳性的人中的额外功效。具体的次要终点包括血浆检测相对于组织检测的阳性和阴性百分比一致性、2 项测试之间的总体一致性、DCR 和检测一致性分析集。

       在所有纳入的 126 名患者中，中位年龄为 63.5 岁（范围，37-80 岁），其中 53.2% 的患者年龄在 18 岁至 64 岁之间，38.9% 介于 65 岁至 74 岁之间，7.9% 介于 75年和 84 年。百分之五十的患者是男性，另一半是女性。此外，69.8% 的患者 ECOG 体能状态为 1，而 30.2% 的状态为 0。几乎所有患者 (96.0%) 为 IV 期疾病，而少数患者为 III 期疾病 (4.0%)。此外，96.8% 的患者患有转移性疾病。

       不到 5% 的患者从不吸烟，11.9% 是目前吸烟者，81.0% 是以前吸烟者，2.4% 有信息缺失。此外，42.9% 有 1 条既往治疗，34.9% 有 2 条既往治疗，22.2% 有 3 条既往治疗；没有患者以前未经治疗。接受的先前治疗线的中位数为 2。

       其他发现表明，在全分析中按组织选择的患者中有 42.5% 的患者病情稳定，16.1% 的患者病情进展，3.2% 的患者无法评估或缺少扫描。相比之下，根据血浆选择的临床疗效分析中，41.6% 的患者病情稳定，16.9% 的患者病情进展，5.2% 的患者无法评估或扫描缺失。

       Guardant360 CDx 作为索托拉西的潜在伴随诊断同时接受审查。

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