拉罗替尼（Larotrectinib） 在 TRK 融合癌症中引起强烈反应

       根据在临床试验期间虚拟呈现的综合数据集的结果，高度选择性的、中枢神经系统 (CNS)活性TRK抑制剂拉罗替尼(Vitrakvi) 在TRK融合癌患者中产生了有希望的反应率，包括在基线时有 CNS 转移的患者。综合数据集中接受药物治疗的患者 (n = 218) 的总体缓解率 (ORR) 为 75%（95% CI，68%-81%），而基线时 CNS 转移的患者（n = 19 ) 的 ORR 为 73% (95% CI, 45%-92%)。

       在中位随访 20.3 个月后，总体患者群体的中位无进展生存期 (PFS) 为 35.4 个月（95% CI，23.4-55.7），而 24 个月的 PFS 率为 57%，而 36-月 PFS 率为 48%。此外，中位随访 22.3 个月后，未达到中位总生存期 (OS)（95% CI，不可评估 [NE]-NE），患者 24 个月的 OS 率为 81%，并且36 个月 OS 率为 77%。

    “这个由 218 名TRK融合癌患者组成的扩展队列显示出持久和稳健的客观反应，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部研究性癌症治疗学系副主席 David S. Hong 医学博士，在介绍数据时说。“这些结果支持使用常规NTRK基因融合测试，无论肿瘤类型如何。”

       NTRK基因融合是几种成人和儿童肿瘤类型的致癌驱动因素。它们可以发生在 80% 以上的某些罕见癌症中，例如婴儿纤维肉瘤，以及不到 1% 的常见癌症类型，例如肺癌。由于对NTRK融合患者的自然病程和对标准疗法的反应的发现有限，因此认为这些遗传畸变的存在不会改善预后，在该患者群体中留下了显着未满足的需求。

       拉罗替尼是一种一流的 TRK 抑制剂，于 2018 年 11 月获得 FDA 批准用于成人和儿童TRK融合癌患者。该药物先前已证明在患有非原发性 CNS TRK融合实体瘤的成人和儿童患者群体 (n = 159) 中的 ORR 为 79% 。

       该分析报告了更新的疗效和安全性数据，并进行了更长的随访。扩展数据集包括在 3 项研究中接受过拉罗替尼治疗的TRK融合癌成人和儿童患者：一项包括 13 名晚期实体瘤患者的 1 期试验；1/2 期 SCOUT 试验 ，招募了 79 名年龄在 21 岁或以下的晚期实体瘤儿科患者；2 期 NAVIGATE 篮式试验 ，招募了 126 名患有TRK融合的晚期实体瘤的成人和青少年患者。

       综合起来，这些试验产生了 218 名非原发性 CNS TRK融合癌患者。拉罗替尼在成人患者中以 100 mg 每天两次 (BID) 的剂量给药，在儿科患者中以 100 mg/m2 BID 的剂量给药，最大剂量为 100 mg BID。主要终点是 ORR，关键次要终点包括 PFS、OS、反应持续时间 (DOR) 和安全性。

       分析中报告的最常见的肿瘤类型包括软组织肉瘤 (26%)、婴儿纤维肉瘤 (20%)、甲状腺 (13%)、唾液腺 (11%) 和肺 (9%)。其他恶性肿瘤包括结肠 (4%)、黑色素瘤 (3%)、乳腺 (3%) 和胃肠道间质瘤 (2%)。

       在分析检查的患者中，中位年龄为 38 岁（范围，0.1-84），9% 的患者在入组时已知 CNS 转移。总共有 52% 的患者的 ECOG 体能状态为 0，36% 的体力状态为 1，11% 的患者为 2，1% 的患者为 3。患者接受了中位数为 1 的先前行治疗（范围，1-10），其中 27% 未接受过先前治疗，28% 接受 1，19% 接受 2，26% 接受 3 或更多。此外，44％的患者呈阳性NTRK1，3％有NTRK2，53％有NTRK3。

       其他数据表明，整合数据集中 22% 的患者达到完全缓解 (CR)，53% 达到部分缓解 (PR)，16% 疾病稳定，6% 疾病进展，3% 未确定。在基线时有 CNS 转移的患者队列中，73% 达到 PR，13% 病情稳定，13% 发展为疾病进展。

    “无论肿瘤类型如何，拉罗替尼都是有效的，83% 的患者出现肿瘤缩小，”Hong 补充道。治疗持续时间为 0.03 至 60.4 个月，中位反应时间为 1.84 个月（范围，0.89-9.07）。在数据截止时，所有患者中有一半 (n = 108) 仍在接受治疗，而 22% (n = 48) 在进展后继续接受治疗。

       中位随访 22.3 个月后，中位 DOR 为 49.3 个月（95% CI，27.3-NE），而 24 个月 DOR 率为 64%，36 个月 DOR 率为 54%。在安全性分析集中没有观察到新的安全性信号，其中包括 53 名接受治疗超过 24 个月的患者。治疗相关不良反应 (TRAE) 的严重程度主要为 1 或 2 级，2% 的患者因 TRAE 停止治疗。总共有 18% 的患者经历了 3 级或 4 级 TRAE。

       最常见的 4 级 TRAE 包括在 1 名患者中报告的中性粒细胞计数减少 (1%)、ALT 增加 (1%) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 增加。此外，常见的 3 级 TRAE 包括中性粒细胞计数减少 (6%)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 增加 (2%)、AST 增加 (1%) 和体重增加 (1%)。4 级治疗出现的 AE (TEAE) 包括中性粒细胞计数减少 (2%)、ALT 增加 (1%) 以及 AST 和便秘，两者均在一名患者中报告。此外，3 级 TEAE 包括中性粒细胞计数减少 (10%)、贫血 (8%) 和体重增加 (5%)，而 1/2 级 TEAE 包括咳嗽 (33%)、呕吐 (31%) 和便秘。 31%）。

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