吉利替尼对 NPM1-ALK 驱动的间变性大细胞淋巴瘤细胞的临床前评估。
间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 是一种侵袭性的非霍奇金淋巴瘤。由于 t(2;5) 染色体易位，超过四分之三的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性 ALCL 病例表达（核磷蛋白 1）NPM1-ALK 融合基因。NPM1-ALK 融合蛋白的同源二聚化介导了嵌合酪氨酸激酶活性和负责淋巴瘤细胞增殖和存活的下游信号通路的组成型激活。
吉列替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，最近 FDA 批准用于治疗 FMS 样酪氨酸激酶突变阳性急性髓系白血病。在这项研究中，我们首次证明了吉列替尼介导的对 NPM1-ALK 驱动的 ALCL 细胞的生长抑制作用。我们总共使用了五种 ALCL 模型细胞系，包括人和鼠。
吉列替尼治疗抑制 NPM1-ALK 融合激酶磷酸化和下游信号传导，导致诱导细胞凋亡。吉列替尼介导的细胞凋亡与 caspase 3/9、PARP 裂解、促凋亡蛋白 BAD 的表达增加以及抗凋亡蛋白 survivin 和 MCL-1 的表达降低有关。我们还发现融合激酶活性的下调导致 c-Myc 蛋白水平降低。
此外，细胞周期分析表明吉列替尼诱导 G0/G1 细胞周期停滞并降低 CD30 表达。总之，我们的临床前研究探索了吉列替尼 在治疗表达 NPM1-ALK 的 ALCL 细胞以及其他 ALK 或 ALK 融合驱动的血液系统或实体恶性肿瘤方面的新治疗潜力。
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此外，细胞周期分析表明吉列替尼诱导 G0/G1 细胞周期停滞并降低 CD30 表达。总之，我们的临床前研究探索了吉列替尼 在治疗表达 NPM1-ALK 的 ALCL 细胞以及其他 ALK 或 ALK 融合驱动的血液系统或实体恶性肿瘤方面的新治疗潜力。
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