FDA 授予 Adagrasib 用于 KRAS G12C 突变 NSCLC 的突破性疗法指定

　　FDA 已授予 adagrasib (MRTX849) 突破性疗法称号，用作先前全身治疗后KRASG12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的潜在治疗选择。

　　该决定得到了注册 1/2 期 KRYSTAL-01 试验 (NCT03785249) 的初步结果的支持，该结果表明，该药物在先前治疗过的KRASG12C 突变 NSCLC患者中具有持久的临床活性和良好的耐受性。

　　在可评估活性的 51 名患者中(14 名，1/1b 期;37 名，2 期)，45% 的患者对 adagrasib 达到客观反应(n = 23)，其中 5 名患者出现未经证实的部分反应。此外，这些患者的疾病控制率为 96% (n = 49)。

　　在2021 年欧洲肺癌会议期间提交的试验的最新数据表明，当该药物以 600 毫克每天两次的剂量给药时，1/1b 期(n = 14)的 ORR 分别为 43% 和 45%，并且分别有 2 (n = 51) 个队列。

　　“我们很高兴获得 adagrasib 的这一突破性疗法认定，这强调了携带KRASG12C 突变的肺癌患者对新治疗方案的迫切需求，”医学博士、医学博士、总裁兼首席执行官 Charles M. Baum Mirati Therapeutics, Inc. 在新闻稿中表示。“我们期待在今年下半年提交 adagrasib 的新药申请，并在广泛的开发计划中进一步推进 adagrasib，以改善KRASG12C 突变癌症患者的临床结果。”

　　开发出高度选择性、强效的口服小分子抑制剂以维持靶向抑制，这种特性在治疗KRASG12C 突变癌症方面可能具有重要意义，因为 KRAS G12C 蛋白每 24 至 48 小时再生一次。先前的数据表明，该药物具有较长的半衰期、广泛的组织分布和良好的耐受性。

　　多队列 1/2 期研究招募了具有KRASG12C 突变的晚期或转移性实体瘤患者，这些患者先前接受过化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗。

　　在试验的第 1 阶段，剂量递增部分，研究人员评估了几种每日一次的 adagrasib 剂量：150 毫克、300 毫克、600 毫克、1200 毫克和 600 毫克，每天两次。在试验的剂量扩展部分，参与者每天服用两次 600 毫克的药物，因为它被确定为推荐的 2 期剂量。

　　在研究的 1b 期部分，研究人员评估了阿达格拉西单药治疗，以及与派姆单抗 (Keytruda)、阿法替尼 (Gilotrif) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合用药。在第 2 阶段，在 NSCLC(n = 61)、结直肠癌和其他实体瘤患者中检查了单药阿达格拉西。

　　该研究 1b 期部分的主要终点是安全性、最大耐受剂量、药代动力学和推荐的 2 期剂量。ORR 在研究的第 2 阶段部分进行了评估。1b 期部分的次要终点是 ORR、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期;在第 2 阶段，调查人员还研究了安全性。

　　截至数据截止日期 2020 年 8 月 30 日，共有 79 名预先治疗过的 NSCLC 患者接受了该药物;18 人在研究的 1/1b 阶段部分这样做，61 人在研究阶段 2 部分这样做。在试验的两个阶段相结合，57% 的患者是女性，85% 是白人，大多数参与者是现在或以前吸烟者(分别为 89% 和 95%)。参与者平均接受了 2 种先前的治疗(范围，1-9)，并且 92% 的人先前接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂。

　　来自试验的更新数据显示，在试验的 1/1b 期部分，阿达格拉西获得的临床获益率为 96%。中位随访 9.6 个月后，6 名应答者中有 5 名继续接受治疗。大多数应答者(n = 4)的应答持续时间超过 11 个月。中位反应时间为 1.5 个月，中位治疗持续时间为 8.2 个月(范围，1.4 至 13.1+)。

　　在接受 adagrasib 每日两次 600 mg 的 110 名患者中，最常见的全级别治疗相关不良反应 (TRAE) 包括恶心 (54%)、腹泻 (51%)、呕吐 (35%)、和疲劳(32%)。严重程度为 3 或 4 级的 TRAE 包括疲劳 (6%)、丙氨酸转氨酶升高 (5%)、天冬氨酸转氨酶 (5%) 和 QT 延长 (3%)。还观察到两个 5 级 TRAE：肺炎和心力衰竭。此外，4.5% 的患者经历了导致停药的 TRAE。

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