他拉唑帕尼Plus 卡铂 在多个 TNBC 细胞系中诱导协同活性

　　PARP 抑制剂他拉唑帕尼 (Talzenna) 和卡铂的组合在 7 种三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞系中显示出协同活性，在 PARP 抑制剂耐药细胞系和较低浓度的他拉唑帕尼中观察到更大的 DNA 损伤和细胞死亡根据 2021 年虚拟 AACR 年会第 1 周期间海报中展示的临床前数据，当与卡铂联合使用时。

　　此外，研究结果表明，与对照相比，使用他拉唑帕尼和卡铂的顺序治疗导致细胞迁移抑制 70.4% (P< .0001) 和伴随的原发肿瘤体积抑制 51.5% (P= .008)策略与控制。

　　此外，他拉唑帕尼继以卡铂的体内序贯策略显示对原发肿瘤体积的抑制率为 66.7% (P< .0001)。该策略诱导了 76.3% 的肝转移抑制 (P= .02) 和 56.4% 的肺转移抑制 (P< .0001)。使用伴随的方法，肺转移被抑制了 19.6% (P< .05)。

　　“我们需要评估他拉唑帕尼和卡铂组合的影响，以更好地了解哪种 TNBC [亚型] 将从这种组合中受益。[此外，我们需要评估]不同的测序策略如何影响原发肿瘤的生长和远处转移的发展，”魁北克蒙特利尔研究中心的博士后研究员 Alexia Cotte 在介绍数据时说.

　　TNBC 约占所有乳腺癌的 15% 至 20%，是最具侵袭性的亚型。从历史上看，TNBC 中可用的治疗选择是有限的，大多数患者接受化疗但仍在经历快速的疾病进展。

　　PARP 抑制剂通过靶向 PARP1/2 和BRCA1/2突变诱导合成致死率，进而阻止 PARP1 从 DNA 中释放并阻止或加速复制叉。PARP 抑制剂还会在受损 DNA 上捕获 PARP1/2 酶，这使得 PARP-DNA 复合物能够在癌细胞中诱导细胞毒性。

　　迄今为止，PARP 抑制剂奥拉帕利 (Lynparza) 和 talazoparib 已证明可改善局部晚期或转移性生殖系BRCA1/2突变 HER2 阴性乳腺癌患者的无进展生存期。2,3这些药物随后于 2018 年获批用于治疗这些患者群体。

　　他拉唑帕尼还在具有BRCA突变型或BRCA野生型表型的TNBC 细胞系中显示出临床前疗效。 他拉唑帕尼与卡铂联用可提高疗效;然而，研究性组合已经评估了低效 PARP 抑制剂，重点是BRCA突变疾病患者，或者仅在转移性疾病患者中进行了测试。

　　使用 7 个BRCA突变体和BRCA野生型 TNBC 细胞系进行了 10 天的化学敏感性测定。他拉唑帕尼和卡铂分别以 9 种浓度进行评估。治疗后使用 Operetta 自动高内涵成像。

　　每个治疗组由 8 至 14 只 NOD scid γ 小鼠组成，这些小鼠用 35 mg/kg 腹腔内卡铂加 0.03 mg/kg 口服强饲他拉唑帕尼以顺序或伴随给药策略进行治疗。伴随的策略从他拉唑帕尼开始，然后是 3 天后的卡铂。将每种策略与载体对照进行比较。

　　研究结果表明，他拉唑帕利和卡铂的组合在分析的所有 7 种细胞系中都诱导了协同效应 (CI < 1)。在 HCC1143、MDAMB231 和 Hs578T 中发现了最大的协同作用 (CI < 0.65)，它们是对 PARP 抑制剂具有抗性的细胞系。此外，在这些细胞系中，与单独使用 talazoparib 相比，talazoparib 和卡铂组合的平均 53BP1 产品评分增加了 7 到 16 倍。

　　细胞凋亡指数(定义为裂解 PARP 阳性细胞的百分比)也增加了 4 到 26 倍。连续和伴随治疗方法都通过增加复制叉速度超过耐受阈值来诱导基因组不稳定。

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