Oleclumab 加奥希替尼显示早期活性和耐受性 EGFR 突变 NSCLC

　　oleclumab (MEDI9447) 和 奥希替尼  (Tagrisso) 的组合耐受性良好，并在具有表皮生长因子受体突变 (EFGR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出初步的抗肿瘤活性。根据美国癌症研究协会 2021 年年会期间公布的 1B/2 期研究结果，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。

　　CD73 在EGFR突变的 NSCLC 中经常过度表达，并且是潜在的治疗靶点。CD73 的过度表达是预后不良的独立指标。CD73 的抑制既可以抑制体内肿瘤生长，又可以增加 NSCLC 肿瘤细胞中对 EGFR TKI 的敏感性。Oleclumab 旨在与 CD73 结合。奥希替尼是第三代 EGFR TKI 抑制剂。

　　非随机 1b/2 期研究 招募了 43 名患者。主要结果包括不良事件 (AE) 的发生率作为安全性的衡量标准和客观反应率作为剂量扩展阶段抗肿瘤活性的衡量标准。次要结局包括缓解持续时间 (DOR)、疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、T790M状态的客观缓解、TM90M状态的疾病控制、血清 oleclumab 水平、血清奥希替尼浓度水平、血清 oleclumab 浓度水平和可检测的 oleclumab 抗药抗体的开发。

　　该研究有 2 个组。在实验组 A 中，患者接受了 oleclumab 和奥希替尼 。在实验组 B 中，患者接受了 oleclumab 和 AZD4635。

　　为了参加，患者必须年满 18 岁或以上，体重 35 kg 或以上，EGOG 体能状态为 0 或 1，并且被诊断为组织学或细胞学确诊的局部晚期/转移性 NSCLCEGFR突变。在研究治疗的首剂给药后 14 天内作为接受者和 EGFR TKI 接受者、在计划首剂给药后 21 天内接受任何未另行指定的常规或研究抗癌治疗的患者、之前接受任何研究免疫疗法或同时接受参加另一项治疗性临床研究没有资格参加。

　　截至 2020 年 11 月 9 日，5 名患者每 2 周(Q2W)接受 1500 mg IV oleclumab 和每天一次(QD)80 mg 奥希替尼。此外，21 名患者以推荐的 2 期剂量 (RP2D) 3000 mg IV oleclumab Q2W 和 80 mg奥希替尼QD 接受研究组合治疗。该组分别包括 6 名处于剂量递增阶段的患者和 15 名处于剂量扩展阶段的患者。

　　在接受 DL1 治疗的 5 名患者中，oleclumab 和奥希替尼治疗的 ORR 为 40%。反应包括部分反应 (PR) 和稳定疾病 (SD)，各占 40%。队列中 20% 的患者无法评估反应。使用组合观察到的 DOR 无法评估(NA;范围，4.8-18.1)。该队列中的 DCR 为 80%。

　　在 DL1 治疗的 5 名患者中没有报告剂量限制性毒性。

　　在接受 oleclumab 加奥希替尼 RP2D 的患者队列中，ORR 为 19%，由 19% 的响应者的 PR 和 61.9% 的 SD 组成。此外，在 14.3% 的患者中观察到疾病进展，其余 4.8% 的队列无法评估反应。该队列中的中位 DOR 也是 NA(范围，9.2-11.1 个月)。DCR 为 81%。

　　调查人员指出，总体而言，DL1 和 RP2D 之间的反应相似。

　　在研究中还评估了两种剂量水平的存活率。在 DL1 队列中，观察到的中位 PFS 为 6.5 个月(95% CI，1.4-19.8)。DL1 队列的 6 个月 PFS 率为 53.3%(95% CI，6.8%-86.3%)，9 个月 PFS 率为 26.7%(95% CI，1.0%-68.6%)。DL1 的中位 OS 为 21.9 个月(95% CI，1.4 至不可估计 [NE])。6 个月和 9 个月的 OS 率为 80%(95% CI，20.4%-96.9%)。

　　接受 RP2D 的患者的中位 PFS 为 11 个月(95% CI，3.7-NE)。6个月时，PFS率为63.5%(95% CI，38.3%-80.7%)，9个月PFS率为52.9%(95% CI，29.0%-72.1%)。在 RP2D，oleclumab 加奥希替尼组合的中位 OS 为 NR(95% CI，11.7-NE)。RP2D 队列的 6 个月 OS 率为 100%(95% CI，100%-100%)，9 个月 OS 率为 90%(95% CI，65.6%-97.4%)。

　　低剂量组 DL1 患者的中位年龄为 62 岁，高剂量组 RP2D 患者的中位年龄为 58 岁。在低剂量组，80% 的参与者是亚洲人，20% 是白人。在高剂量组中，90.5% 是亚洲人，9.5% 是白人。在低剂量组中，100% 的患者的 ECOG 评分为 1。在高剂量组中，95.2% 的患者的 ECOG 评分为 1。在低剂量组中，先前治疗的中位数为 5。高剂量组为 2 次。最短随访时间为 44 周。

　　高剂量组和低剂量组的治疗相关 AE (TRAE) 发生率相似。在两组中，5% 或更多的患者有任何严重程度的 TRAE。在高剂量组中，33.3% 的患者出现皮疹，28.6% 出现口腔炎，23.3% 出现腹泻。60% 的低剂量组发生甲沟炎。在高剂量组中，23.3% 的患者经历了 AE，4.8% 的患者经历了 3/4 级甲沟炎。

　　oleclumab 加奥希替尼的研究正在进行中。根据观察到的结果，研究人员认为，对于局部晚期或转移性T790M阴性、EGFR阳性 NSCLC患者，可能需要进一步评估该组合。

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