权衡依鲁替尼治疗 CLL 的长期安全性和有效性数据的影响

　　近年来，针对 B 细胞分化和生长的各种机制的药物显着增加，这标志着慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗前景。其中最突出的机制是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)，它是增殖、分化、发育、运输、趋化、粘附和细胞存活所需的 B 细胞受体 (BCR) 信号通路的重要组成部分。1BCR 上 BTK 的自磷酸化激活其激酶活性，随后启动一系列下游效应。2BTK 的缺失或抑制与各种 B 细胞谱系中的高凋亡率相关。恶性 B 细胞，如在 CLL 的情况下，上调 BTK 表达，使 BTK 成为启动恶性 B 细胞死亡的可行治疗靶点。

　　依鲁替尼与 BTK ATP 结合域活性位点内的半胱氨酸 481 部分共价结合，是一种口服的第一代 BTK 抑制剂，于 2014 年被批准用于治疗先前接受过一次治疗的 CLL 患者。治疗。此后，依鲁替尼在 CLL 患者的各种其他应用中得到了评估，是第一个获得 FDA 批准的 BTK 抑制剂，用于 CLL 的一线治疗以及携带 17 号染色体(del(17p)缺失的 CLL 患者))，一个高风险的预后类别。

　　伊布替尼在一线环境中的批准基于 3 期 RESONATE-2 试验的结果，这是一项国际、开放标签、随机研究，研究人员在该研究中将伊布替尼与苯丁酸氮芥在初治 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤患者中进行了比较年龄在 65 岁或以上的人。患者 (N=269) 以 1:1 的比例随机分配至依鲁替尼(420 mg/d 口服)或苯丁酸氮芥(在 28 天周期的第 1 天和第 15 天给药，最多 12 个周期)。由独立审查委员会评估的主要疗效终点是无进展生存期 (PFS)。与苯丁酸氮芥组相比，依鲁替尼组的中位 PFS 显着延长(分别为未达到与 18.9 个月;进展或死亡的 HR，0.16;95% CI，0.09-0.28)，

　　近年来，随着第二代 BTK 抑制剂的开发和研究用于治疗 CLL，依鲁替尼的新数据证明了其在不同患者人群中的疗效，此外还为临床医生提供了有关其长期安全性和有效性的更多见解。

　　在 RESONATE-2 的 5 年随访分析中发表的结果表明，依鲁替尼的显着治疗益处可持续至少 60 个月。依鲁替尼组的中位 PFS 仍未达到，苯丁酸氮芥组为 15 个月(HR，0.146;95% CI，0.098-0.218)，估计 60 个月的 PFS 率分别为 70% 和 12%。9此外，在对具有高预后风险(定义为TP53突变、11q 突变和/或未突变 IGHV)的患者进行的亚组分析中，依鲁替尼与 PFS 显着改善相关。这些患者发生疾病进展的可能性降低了近 92%或死亡与接受苯丁酸氮芥的患者相比(HR，0.083;95% CI，0.047-0.145)。9由于治疗诱导的突变，这一发现特别有希望，之前文献中曾报道过短期使用依鲁替尼的突变。 10 值得注意的是，来自 RESONATE-2 的新的长期安全性和有效性数据预计将在即将举行的医学会议上提出。

　　最近，从 4 项不同研究中汇总了在一线环境中接受基于依鲁替尼治疗的CLL 患者的数据，这些患者具有TP53畸变或 del(17p)，并在第 62 届美国血液学学会年会和博览会。分析显示，4 年的 PFS 和总生存率分别为 79% 和 88%，研究人员指出，这对于历史上结果不佳的人群来说非常有希望。11基于依鲁替尼的治疗的中位持续时间为 46 个月，在分析时，46% 的患者仍在接受依鲁替尼治疗。在 4 项研究的 8 年时间跨度内注意到的 3 级或更高级别的不良事件是感染 (22%)、高血压 (13%)、心房颤动 (12%) 和大出血 (7%)——所有这些与依鲁替尼其他临床试验中观察到的安全性特征一致。12这些结果表明，在接受依鲁替尼治疗的患者中，del(17p) 或TP53或突变患者具有持续疗效。

　　考虑到自 2014 年美国食品药品监督管理局首次批准伊布替尼以来的广泛应用，长期安全性和有效性数据以及显示其在特定患者人群中潜力的研究结果表明，该药物的作用是灵活的并且在 CLL 治疗的整个范围内不断发展。

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