Pirtobrutinib 在套细胞淋巴瘤中显示出良好的疗效和安全性

　　用高选择性、可逆性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂吡妥布鲁替尼(以前叫LOXO-305)治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和其他B细胞恶性肿瘤，包括以前用共价BTK抑制剂治疗的患者，是安全有效的，根据1/2期BRUIN试验(NCT03740529)的结果。

　　通过共价BTK抑制，复发性或难治性MCL的治疗方法发生了改变，但与其他B细胞恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)相比，MCL患者的反应更不持久。该人群已知中位无进展生存期(PFS)不到2年，中位缓解期(DOR)在18到24个月之间。此外，一旦MCL患者在使用共价BTK抑制剂方面取得进展，生存期将骤降到4到10个月左右。

　　在澳大利亚、法国、意大利、波兰、英国和美国的27个地点进行了第一次人用、开放标签、1/2期吡妥布替尼研究。按照3+3剂量递增设计，总共150例MCL、CLL或小淋巴细胞白血病(SLL)患者根据B细胞恶性肿瘤类型、先前治疗暴露和BTK C481突变状态分为6组。入选者接受单剂吡妥布替尼口服，每日一次，28天为一个周期。该药以7个剂量水平给药，包括25毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克和300毫克，每天一次。吡妥布替尼治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性或停药。

　　研究方案允许患有疾病进展但仍有临床益处的受试者继续治疗，由研究人员自行决定。该方案还允许在剂量限制毒性(DLT)期之后，患者内剂量上升到更高剂量水平。研究人员在第1年每8周评估一次肿瘤，第2年每12周，以及之后的6个月评估一次。

　　在研究的第一阶段，共缘终点是最大耐受剂量和推荐的2期吡咯替布丁剂量。本研究第一阶段的第二终点包括目标反应率(ORR)、药代动力学和安全性。在第2阶段，主要终点是独立审查委员会评估的ORR，次要终点包括研究者评估ORR、最佳总体反应、DOR、PFS、总体生存率、安全/耐受性和药代动力学。

　　MCL组包括61名中位年龄69岁(63-75岁)的患者，77%为男性，23%为女性。队列中的大多数患者ECOG表现状态为0(69%)或1(28%)。该队列中的所有个体均有3个(范围，2-4)治疗前的中线，并接受3(范围，2-4)的BTK治疗。93%的MCL队列接受了BTK抑制，92%接受化疗，98%的人接受了抗CD20抗体。其余患者均采用BCL2抑制剂、PI3K抑制剂、Lenalidominde(Revlimid)、自体干细胞移植、异基因干细胞和嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗。大多数患者因疾病进展而停止了先前的治疗(77%)，但23%的患者因毒性而停止治疗。

　　在61例应用吡柔比芸丁治疗MCL患者中，56例疗效评价。随访6个月(IQR，3-9)。MCL组的ORR为52%(95%CI，38%-65%)。在用BTK抑制剂预处理的患者中，ORR也进行了评估，ORR与MCL总人口相似，为52%(95%CI，38%-66%)。总体队列中的反应包括14个完全反应、15个部分反应和10例稳定疾病。队列中有12例患者患有进展性疾病，其余5例不可评估。值得注意的是，接受细胞治疗的一些患者对吡柔比鲁丁有反应，其中64%的患者曾接受过自体或异基因移植，100%的患者接受过CAR T细胞治疗(n=2)。

　　第一反应的中位时间为1.8个月(IQR，1.8-1.9)。在数据截止时，57%的患者仍在服用吡柔比芸丁。在29例MCL患者中，有5例因疾病进展或戒断而停止治疗。

　　从接受吡柔比鲁丁治疗的B细胞恶性肿瘤患者(包括MCL)的数据显示，最常见的任何等级不良事件(AEs)为疲劳(20%)、腹泻(17%)、挫伤(13%)和中性粒细胞减少(13%)。所有级别的不良反应最常见的治疗方法是腹泻和挫伤，每例患者中9%。此外，特殊感兴趣的AEs包括任何级别的瘀伤(16%)、皮疹(11%)、关节痛(5%)、出血(5%)、高血压(5%)和心房颤动或颤振(1%)。

　　对每日剂量为25mg至300mg的研究药物的患者进行评估。本研究未见剂量限制毒性，未确定最大耐受剂量。

　　吡柔比芸丁对MCL和其他B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性被认为是有前途的，并导致了MCL、SLL和CLL的全球第3阶段研究的发展。

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