建议在三线难治性 HCC 中使用瑞戈非尼/纳武单抗的概念验证

　　根据 2 期概念验证试验的初步结果，在 2 线化疗进展后接受瑞戈非尼 (Stivarga) 和纳武单抗 (Opdivo) 联合治疗的所有肝细胞癌 (HCC) 患者中有一半实现了疾病控制。由法国维勒瑞夫 Paul-Brousse 医院肝胆中心医学博士 Yasmina Ben Merabet 领导的研究作者在 2021 年数字肝癌峰会上展示的海报中建议，这种疾病控制率 (DCR) 是出乎意料的在这些晚期、预先治疗的 HCC 患者中。

　　接受 2 线以上化疗后进展的 HCC 患者预后非常差，但临床前数据表明血管生成剂可能会增强抗 PD-1 抗体在 HCC 中的活性。这尤其体现在 atezolizumab (Tecentriq) 和贝伐珠单抗 (Avastin) 的组合中，该组合最近获得 FDA 批准用于不可切除或转移性 HCC 患者的一线治疗。2该批准是基于 IMbrave150 3 期试验 (NCT03434379) 的结果授予的，与索拉非尼 (Nexavar) 相比，该试验证明了总生存期 (OS) 的显着益处。

　　与索拉非尼相比，联合方案的死亡风险降低了 42%，在 12 个月时，阿特珠单抗/贝伐珠单抗的 OS 率为 67.2%，而索拉非尼为 54.6%。然而，这种方法尚未在先前接受 2 线或更多线化疗的患者的后线设置中进行研究。概念验证 2 期研究旨在探索纳武单抗和瑞戈非尼联合治疗三线或以上 HCC 患者的潜力。

　　该研究包括 10 名晚期或转移性 HCC 患者，这些患者的进展超过了二线口服化疗，肝功能良好(Child-Pugh 评分 < 7)，ECOG 体能状态为 0 或 1。患者也被认为不符合接受治疗的条件阿特珠单抗和贝伐珠单抗。

　　在第一个周期的 4 周中的 3 周内，患者每天接受 80 mg 瑞戈非尼治疗，然后每 14 天接受瑞戈非尼联合 3 mg/kg 静脉注射纳武单抗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　研究的主要终点是安全性，次要终点是客观缓解率 (ORR)、DCR 和缓解时间 (TTR)。

　　纳入患者的中位年龄为 69.5 岁(范围，62-72.5)，80% 为男性。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0 (60%)，尽管 1 名患者的评分为 2 (10%)。三分之一的患者有肝硬化，20%有大血管侵犯，80%有肝外转移。三分之二的患者患有 Child-Pugh A5 疾病，80% 的患者患有巴塞罗那临床肝癌 C 期疾病。70% 的患者甲胎蛋白 (AFP) 水平低于 400 ng/mL。

　　只有 3 名患者在纳入研究之前接受了至少 3 种先前的全身治疗。患者一线治疗进展的中位时间为 6 个月(范围，4-7)，二线治疗进展的中位时间为 8 个月(范围，6-11)。

　　患者接受瑞戈非尼/纳武单抗的中位时间为 5 个月(范围，4.5-8.5)。ORR 为 30%，包括所有部分反应，另外 2 名患者疾病控制。中位反应时间为 2.5 个月(范围，2.1-3.3)，疾病控制的中位持续时间为 6 个月(范围，5-7)。仅在纳武单抗的 2 个周期后，在所有反应者中观察到 AFP 水平下降。

　　在所有患者中都观察到了不良事件 (AE)，但大多为 1 级或 2 级，并且与瑞戈非尼治疗有关。然而，20% 的患者经历了 3/4 级事件。3 名患者因 AE 中断了瑞戈非尼和/或纳武单抗的治疗，其中 2 名患者中断了两种药物的治疗，1 名患者仅中断了瑞戈非尼治疗。2 名患者因 AE 停止使用纳武单抗治疗，1 名来自 3 级细胞溶解，1 名来自需要皮质类固醇的 2 级根茎假性多关节炎。另一名患者因可逆的 2 级心力衰竭而停用瑞戈非尼。

　　研究人员总结说，该研究为进一步临床研究瑞戈非尼和纳武单抗联合治疗口服化疗或化疗后进展的难治性 HCC 患者提供了依据。

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