将 Obinutuzumab 和维奈托克添加到依鲁替尼可克服 R/R MCL 的耐药性，在新诊断的 MCL 中显示活性

　　在复发和未经治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者中，obinutuzumab (Gazyva)、依鲁替尼 (Imbruvica) 和 维奈托克(Venclexta) 的组合实现了分子反应率，并被发现耐受性良好，结果来自 1/2 期OAIs 试验 (NCT02558816) 演示。

　　传统上，新诊断的 MCL 人群采用免疫化疗联合利妥昔单抗(Rituxan)维持治疗，但最终，这些患者的反应持续时间下降，患者复发。在 MCL 复发情况下，FDA 批准用于该人群的 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是依鲁替尼，单独使用它已被证明可实现 68% 的客观缓解率 (ORR)，即 2 年无进展生存期(PFS) 率为 31%，2 年总生存 (OS) 率为 47%。问题在于患者可能会对依鲁替尼产生耐药性，耐药机制可能包括BTK突变、替代性 NF-κB 的激活等。

　　根据早期的研究，南特大学医院和 INSERM 的医学博士 Steven Le Gouill 和其他研究人员认为，通过向依鲁替尼添加 BCL-2 抑制剂(如 venetoclax)以及糖工程化的人源化抗 CD20 抗体(如 obinutuzumab)，对依鲁替尼的耐药机制将得到解决。

　　在 OAIs 研究中，48 名患者被纳入并评估了主要终点安全性，该终点定义为三联方案观察到的不可接受的毒性。次要终点包括 ORR、进展时间、OS 和安全性，由不良事件 (AE) 的发生率和肿瘤溶解综合征的发生率和严重程度决定。

　　研究中的患者分为 3 个队列。在队列 A 中，9 名患者接受了固定剂量的依鲁替尼 560 mg/天和 obinutuzumab 1 g 静脉给药，以确定组合的安全性。在队列 B 中，Le Gouill 等人评估了依鲁替尼三药组合使用时的最大耐受剂量。因此，依鲁替尼的 B 组剂量从 400 毫克/天增加到 800 毫克/天。最后，在队列 C 中，患者接受与队列 B 相同的剂量，但使用由数据和安全监测委员会 (DSMC) 确定的固定剂量的 venetoclax。在队列 A 和 B 中，患者分别为复发和复发/难治。队列 C 由新诊断的患者组成。

　　在研究中的 48 名患者中，显着的基线特征表明，12 名患者的套细胞淋巴瘤国际预后指数 (MIPI) 评分较高。在测试TP53改变的 37 名患者中，发现 4 名患者具有双等位基因改变。此外，在评估IGHV突变状态的 35 名患者中，有 25 名患者发现了突变。

　　研究中的剂量限制性毒性 (DLT) 在队列 A 的第 1 个周期和队列 B 和 C 的第 2 个周期中进行了评估。 在用 obinutuzumab 加依鲁替尼加 venetoclax 治疗的 9 名患者中，前 6 名患者未观察到 DLTs venetoclax 给予高达 600 毫克/天。然而，一旦 venetoclax 的剂量增加到 800 mg/天并与 obinutuzumab 加依鲁替尼联合，观察到 3 级中性粒细胞减少症。根据 DSMC 的建议，对另外三名患者进行了 DLT 评估，但没有观察到额外的 DLT。

　　总体而言，每个患者队列中超过 20% 的 1/2 级 AE 发生。对于队列 A 和 B，最常见的任何级别的 AE 是血小板减少症(分别为 89% 和 46%)和肌肉骨骼疼痛(67% 和 42%)。在队列 C 中，最常见的任何级别 AE 是腹泻和肌肉骨骼疼痛。关于肿瘤溶解综合征，观察到 1 个 3 级和 1 个 2 级事件。

　　由于第 6 周期期间经历的血小板减少症和中性粒细胞减少症 AE，3 名患者在分析期间停止治疗。队列 C 中的一名患者在第 9 周期期间也因急性周围神经病变停止治疗。值得注意的是，因急性周围神经病变而停止治疗的患者在第 6 周期期间确实实现了对三联疗法的完全缓解 (CR)，在治疗结束后持续了至少 6 个月。

　　此外，根据 Cheson 或 Lugano 标准，9 名患者中有 7 名在使用 obinutuzumab 联合依鲁替尼和 venetoclax 的治疗中获得 CR。共有 6 名患者完成了所有 24 个周期的三联疗法。在亚组中观察到 CR，包括 1 名患有TP53野生型疾病并接受同种异体移植的患者。此外，2 名具有胚样变异的患者在第 6 周期结束时获得了 CR。

　　MCL 患者的中位生存期为 45 个月(范围，39-49)。队列 A 中观察到的 1 年和 2 年 PFS 和 OS 率为 89%(95% CI，70.6%-100.0%)。队列 B 中的 1 年 PFS 率为 74.5%(95% CI，58.8 %-94.5%)，中位随访时间为 17 个月(范围，10-35)。1 年 OS 率为 87.5%(95% CI，75.2%-100%)。最后，在未治疗的队列 C 中，患者的中位随访时间为 14 个月(范围，5-19)，1 年 OS 和 PFS 率分别为 100% 和 93.3%(95% CI，81.5%-100% )， 分别。尚未达到中位反应持续时间。

　　在研究期间进行了微小残留病 (MRD) 和TP53改变的评估。Gouill 等人表示，对于三联疗法，“它提供了早期和高比例的 MRD 阴性，并在复发和未治疗的患者中实现了完全缓解和持续的临床和分子反应。已知的高风险特征如TP53改变似乎不会影响疗效，但数量很少。OAIs 强烈支持对 obinutuzumab、维奈托克和伊布替尼联合治疗未经治疗的 MCL 患者进行进一步的临床研究。”

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