新兴的基于 BTK 的 CLL 组合方法：依鲁替尼加维奈托克

　　随着慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗范式扩展到 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的持续治疗之外，研究人员正在探索 BTK 抑制剂与具有互补活性、协同相互作用的其他药物(例如 BCL2 和 CD20 抑制剂)的新型组合和非重叠毒性。

　　当前联合治疗试验的一个关键焦点是，作为限时方案的一部分，BTK 抑制剂与其他药物联合使用是否可以导致持久缓解，以及改善无进展生存期和总生存期。

　　2020 年 4 月，FDA 扩大了依鲁替尼的适应症，将其与利妥昔单抗联合作为成人 CLL 患者的一线治疗药物。1更多研究依鲁替尼与其他药物联合使用的安全性的临床试验目前正在进行中。这些联合方案之一是依鲁替尼加维奈托克，一种 BCL2 抑制剂。维奈托克导致 CLL 细胞凋亡和死亡;然而，髓细胞白血病 1 (MCL1) 蛋白可以保护 CLL 细胞免受线粒体介导的死亡。依鲁替尼介导的 BTK 抑制降低了 MCL1 蛋白水平。因此，这种组合的初步临床试验结果显示出互补的活性、协同的相互作用和非重叠的毒性。

　　在 2016 年 7 月至 2018 年 6 月的开放标签 2 期研究中，研究人员检查了依鲁替尼加维奈托克对无治疗经验的成年 CLL 患者(N = 80)的疗效。9主要终点是在联合治疗完成后长达 2 个月的治疗期间任何时间的最佳反应(完全缓解 [CR]，或完全缓解且计数恢复不完全 [CRi])。9中位年龄为 65 岁(范围，26 至 83 岁);30% 的患者年龄在 70 岁或以上，92% 有未突变的 IGHV、TP53 畸变或染色体 11q 缺失。中位随访时间为 14.8 个月。

　　患者接受了 3 个周期的依鲁替尼单药治疗(每天一次 420 毫克)，然后加入维奈托克(每周剂量增加到每天一次 400 毫克)。联合治疗进行了 24 个周期。2 11 名患者 (14%) 中止了研究——5 名在单药治疗阶段，6 名在联合治疗阶段。在 12 个周期的联合治疗后，88% 的患者(33 人中的 29 人)获得了 CR 或 CRi，61%(33 人中的 20 人)获得了检测不到的微小残留病(uMRD)。在所有高风险亚组中均观察到反应;特别是，94% 的 65 岁或以上患者在第 12个周期获得 CR 或 CRi，76% 获得 uMRD。

　　该组合的毒性和不良事件 (AE) 特征与 ibrutinib 和维奈托克单一疗法相似;没有观察到新的安全问题。可能与依鲁替尼有关的心房颤动发生在 15% 的患者中。48% 的患者出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，并通过 G-CSF 支持和研究药物的剂量中断或剂量减少进行管理。中性粒细胞减少症的风险为 5%。

　　依鲁替尼加维奈托克治疗 CLL 的适当持续时间尚不清楚，目前正在其他正在进行的试验中进行探索。在 2 期 CAPTIVATE (NCT02910583) 试验中，研究人员正在评估 MRD 指导下的依鲁替尼加维奈托克治疗无治疗经验的 CLL 或 SLL 成年患者的停药和固定持续时间治疗。

　　MRD 队列的 MRD 指导的随机化阶段检查了这种组合是否在达到 uMRD 的患者中获得了无治疗缓解。3 在该队列的 149 名患者中(中位年龄，58 岁;范围，28 至 69)，58% 的患者获得了确认 uMRD 并随机分配继续单独使用依鲁替尼(n = 43)或安慰剂(n = 43)。其余 63 名未达到确诊 uMRD 的患者被随机分配继续接受依鲁替尼(n = 31)或联合用药(n = 32)。

　　CAPTIVATE 试验正在进行中，但主要终点结果显示，确诊 uMRD 的患者继续接受依鲁替尼 (100%) 或安慰剂治疗 (95.3%) 与继续接受依鲁替尼治疗的未确诊 uMRD 患者的 1 年无病生存率相似(95.2%) 或依鲁替尼与 venetoclax (96.7%)。大多数 AE 为 1 级或 2 级，并且在联合组的早期周期中最常发生。最常见的 3 级或 4 级 AE 是中性粒细胞减少 (36%)、高血压 (10%)、血小板减少 (5%) 和腹泻 (5%)。没有观察到新的安全问题。

　　还有其他几项正在进行的试验正在评估 ibrutinib-维奈托克组合。NEXT STEP (NCT04639362) 是一项单臂 2 期试验，评估了维奈托克联合依鲁替尼诱导的一线治疗，随后在无治疗经验的成年 CLL/SLL 患者(N = 85)中进行了0-3。5,6研究人员指出，该试验的目的是“通过选择由 MRD 指导的连续限时疗法来帮助个性化 CLL 治疗”。

　　患者将接受 3 个伊布替尼每天 420 mg 的导入周期，然后是 12 个诱导周期和 1 个依鲁替尼联合维奈托克的桥接周期。从第 4 个周期的第一天开始，将有一个为期 5 周的递增。在第 15 个周期评估后出现 MRD 和/或无 CR 的患者将继续使用依鲁替尼，并进行第 17 至 22 个强化周期。在第一个强化周期期间，obinutuzumab将在第 1、2、8 和 15 天添加到依鲁替尼。在剩余周期中，obinutuzumab 将仅在第 1 天添加到依鲁替尼。6

　　主要终点是在依鲁替尼加 obinutuzumab 强化结束后 3 个月，在依鲁替尼和维奈托克联合治疗未达到 CR 和/或 uMRD 的患者中达到 CR 和 uMRD。初步研究完成，预计12月1日，2025年5,6

　　依鲁替尼与 obinutuzumab 联合或不联合维奈托克的研究也在进行中。7具体而言，关于依鲁替尼加维奈托克组合，其他值得注意的研究正在探索该方案在复发/难治性 CLL 和高危疾病患者中的潜力。8,9最后，正在进行一项头对头研究，以评估依鲁替尼加维奈托克与苯丁酸氮芥加奥比妥珠单抗的比较。10 这些研究和其他研究的结果可能会进一步阐明该方案治疗 CLL 的潜力。

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