阿法替尼在晚期 EGFR 突变 NSCLC 中显示出令人鼓舞的疗效和安全性

　　根据最终结果，将阿法替尼(Gilotrif)整合到有或没有手术的标准护理放化疗中，在 III 期EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表现出令人鼓舞的疗效、可行性和安全性结果。ASCENT 试验 (NCT01553942) 在国际肺癌研究协会 2021 年肺癌靶向治疗会议期间提出。

　　新辅助 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 以及辅助 EGFR TKI 在不可切除疾病中的作用仍不清楚，尽管 ADAURA 试验 (NCT02511106) 的结果显示 IB 至 IIIA 期EGFR突变患者的无病生存期–接受奥希替尼 (Tagrisso) 治疗的患者的阳性 NSCLC 时间明显长于接受安慰剂的患者。2 当 ASCENT 试验进行设计时，没有关于 III 期 NSCLC 中 EGFR TKI 的数据，医学博士 Andrew John Piper-Vallillo 说，马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院的血液学/肿瘤学作者和临床研究员。

　　在 ASCENT 中，患者每天接受 40 毫克阿法替尼治疗，持续 2 个月，然后根据主要终点评估、客观缓解率 (ORR) 进行再分期。然后，患者每 3 周接受化放疗 (60-72 Gy) 和同步顺铂 75 mg/m2和培美曲塞 500 mg/m2最多 4 个周期，或由新辅助放疗 (45-54 Gy) 组成的诱导放化疗) 并同时使用顺铂和培美曲塞 2 个周期并手术切除。如果没有疾病进展的证据，则患者接受 2 年的阿法替尼辅助治疗(第 411 页的)。手术包括肺叶切除术或全肺切除术。次要终点是无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

　　阿法替尼是一种泛 ERBB TKI，适用于晚期EGFR突变阳性 NSCLC。批准基于在 32 名接受阿法替尼治疗的转移性 NSCLC 患者的子集中证明持久反应，这些患者的肿瘤具有非耐药性EGFR突变，这些患者参加了 3 项临床试验中的一项(LUX-Lung 2，NCT00525148;LUX-Lung 3，NCT00949650;或 LUX -肺 6，NCT01121393)。

　　该研究计划纳入 30 名患者，但在 2020 年因缓慢增长而关闭，在 2012 年 9 月至 2020 年 1 月期间招募了 19 名患者。中位年龄为 56 岁(范围，34-75 岁)，其中有 14 名女性患者。12 名 (63%) 患者被确定具有外显子 19 缺失，9 名 (37%) 患者具有L858R突变。患者为白人 (68%) 或亚裔 (32%)。53% 的人从不吸烟，所有患者都患有腺癌。在 19 名参与者中，10 名接受了切除术。Piper-Vallillo 说，根据协议，经过多学科团队讨论后，在诊断时确定可切除性。

　　“ORR 为 58% [95% CI，33%-80%]，这是在新辅助阿法替尼治疗 2 个月后确定的，”Piper-Vallillo 说。“在完成新辅助治疗的 9 名不可切除疾病患者中，1 名患者出现进展，1 名患者转为可手术，[和] 7 名患者进行了明确的放化疗，”他说。

　　在无法切除并接受根治性化疗的患者中，1 名患者拒绝接受辅助阿法替尼。6 名患者接受了 2 年的阿法替尼辅助治疗。在可切除组中，10 名患者接受了新辅助放化疗和手术。在该亚组中，中位放疗剂量为 54 Gy，患者接受了 2 个中位化疗周期。10 名患者接受了手术切除，7 名患者出现了严重的病理反应。三名患者拒绝辅助阿法替尼。

　　两组共有 13 名患者接受了阿法替尼的辅助治疗，中位持续时间为 22.4 个月，不包括 4 名仍在接受治疗的患者。5 名患者完成了计划的 2年治疗，3 名患者提前终止，1 名患者在阿法替尼辅助治疗期间出现复发，4 名患者仍在辅助治疗中。

　　在意向治疗人群(n = 19)中，中位 PFS 为 34.6 个月(95% CI，16.9-66.1)，中位 OS 为 69.1 个月(95% CI，29.4-不可释放)，2-年 OS 率为 88%(95% CI，59%-97%)。进一步的结果测量表明，19 名患者中有 9 名 (47%) 出现肿瘤复发，9 名患者中有 5 名 (55%) 出现仅 CNS 复发，10 名患者中有 3 名 (30%) 术后复发，以及 5 名患者在放化疗后复发7 名患者 (71%)。

　　根据一项汇总分析的4年随访结果，以伊布替尼为基础的一线治疗用于治疗TP53畸变的慢性淋巴细胞白血病患者的疗效和安全性是可持续的。关于安全性，47%(9/19)的患者需要将新辅助剂阿法替尼的剂量从40毫克减少到30毫克，1例出现围手术期不良反应，即心房颤动需要治疗。百分之三十八(5/13)的患者需要辅助阿法替尼剂量从40毫克减少到30毫克或30毫克减少到20毫克。另有23%(13例中的3例)因毒性而停用佐剂阿法替尼。

　　显著的3级或4级不良反应包括皮疹6例，腹泻5例，食管炎3例，恶心3例。2例患者在接受放化疗或辅助治疗时发生2级肺炎。没有治疗相关死亡。

　　Piper-Vallillo说，afatinib与标准化放疗相结合的结果，以及ADAURA的中期结果，支持在Ⅲ期EGFR突变的NSCLC中使用基因型导向疗法，尽管TKI疗法的最佳顺序尚需确定。他说，由于这项试验因进展缓慢而结束，未来的研究将需要多中心参与。

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