来那替尼对 NSCLC 中的 EGFR 外显子 18 突变有效

　　来那替尼 (Nerlynx) 在酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 难治性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中表现出单药疗效，具有显着的反应和存活率，其肿瘤具有EGFR外显子 18 突变。根据在国际肺癌研究协会 2021 年肺癌靶向治疗会议上提交的 SUMMIT 试验的中期分析数据，研究人员报告说，该药物耐受性良好，没有 3 级或更高的主要毒性。

　　2 期多中心、跨国、开放标签篮式试验着眼于 TKI neratinib 在具有 1 或 2 个突变的不同肿瘤类型中的使用。在数据的中期分析中，来那替尼治疗对EGFR外显子 18 NSCLC患者产生了显着的反应结果。篮子试验的分析中包括 11 名患者：10 名患者曾接受过 TKI 治疗，6 名患者曾接受过化疗，3 名患者曾接受过检查点抑制剂治疗。9 名患者接受了先前列出的多种疗法的预处理。在之前接受过 TKI 治疗的 10 名患者中，客观缓解率为 40%(95% CI，12%-74%)，这是分析的主要终点。

　　先前接受过 TKI 治疗的患者的总体缓解率为 60%(95% CI，26%-88%)，所有 11 名可评估疗效的患者的总体缓解率为 54%(95% CI，23%-83%)。分析的次要终点包括反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、临床受益率和安全性。两组的中位 DOR 为 7.5 个月(95% CI，1.9-9.2)，临床受益率为 80%，定义为确认的完全缓解、部分缓解和持续超过 16 周的稳定疾病，对于先前接受过TKIs。所有患者的中位 PFS 为 6.9 个月，但 TKI 预处理患者的 PFS 持续了 9.1 个月。

　　“临床前研究表明，与第一代或第三代抑制剂相比，外显子 18 突变对第二代不可逆 EGFR TKI(如来那替尼)的敏感性增强，”初步分析的主要作者Amy L. Cummings 医学博士解释说会议上展示的 SUMMIT 数据。“在 167 名 TKI 难治性EGFR突变 NSCLC患者中进行的 [先前] 来那替尼概念验证 2 期试验显示 3 例部分缓解和 1 例疾病稳定，中位 PFS 为 52.7 周。[这] 表明 [neratinib] 在这部分患者中的潜在疗效。”

　　从历史上看，携带EGFR突变的NSCLC 肿瘤对 TKI 有反应，但根据先前研究的结果，对EGFR外显子 18点突变的反应不太清楚。 2 Cummings 是加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的医学肿瘤学家，描述了一个2015 年的研究评估了 1402 名携带EGFR外显子 18 突变的肿瘤患者，包括 G719X、E709X 和 Del(18)。根据结果​​，这些突变对来那替尼高度敏感，在分析中出现在 3.2% 的患者中。

　　研究人员在不存在 IL3 的情况下逆转录病毒转染 Ba/F3 细胞，NIH/3T3 细胞形成病灶并表明它们的致癌能力进行治疗。然后他们确定了不同 TKI 抑制剂的 90% 抑制浓度，发现转染 G719A 和 E709K 的细胞在整个治疗过程中对来那替尼具有更高的敏感性。与来那替尼和阿法替尼 (Gilotrif) 的第一代 TKI 相比，携带 G719X 突变的肺癌患者的缓解率为 80%，而服用第一代 TKI 的患者的缓解率为 35% 至 56%。 2 在患者分析中在 SUMMIT 试验中，那些携带 G719X 复合突变的 NSCLC 患者的治疗持续时间最短，为 16 周，在这段时间内表现出稳定的疾病。

　　安全性是该研究的次要终点;所有 11 名患者对来那替尼的耐受性良好，只有 1 名患者出现食欲下降的治疗相关不良反应 (TRAE)，超过 3 级。腹泻是最常见的 TRAE，4 名患者报告 1 级腹泻，1 名患者报告2 级，但没有 3 级腹泻的证据。其他 1 级或 2 级 TRAE 包括呕吐(4 名患者)、便秘(3 名患者)和恶心(3 名患者)。没有患者因腹泻或其他 TRAE 而需要调整治疗。

　　当前的分析评估了来自更大的 SUMMIT 篮子研究的 11 名患者。它不仅涉及肿瘤中携带EGFR突变的患者，还涉及实体瘤中携带HER和HER2突变的患者。其他队列包括来那替尼单药治疗HER2突变的癌症，例如含有EGFR外显子 18 突变的宫颈癌和唾液腺疾病，以及来那替尼联合治疗乳腺癌。3

　　会议上提供的队列数据专门针对表现出EGFR外显子 18 突变的非小细胞肺癌患者，该突变经组织学证实没有治愈性疗法。此外，患者的 ECOG 表现评分必须为 0 至 2，其中 5 名患者的评分为 0，6 名患者的评分为 1。队列中的 11 名患者每天接受 240 毫克来那替尼。分析中患者的中位年龄为 67 岁，包括 5 名女性患者和 6 名男性患者。10 名患者是白人，队列中只有 1 名黑人患者。数据截止日期为 2020 年 8 月 21 日。1

　　“EGFR突变代表了 [在 NSCLC 患者中] 未满足的重要医疗需求，而这些令人鼓舞的单药来那替尼的杰出结果值得进一步研究。SUMMIT 研究的注册目前正在进行中，”卡明斯总结道。

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