如何管理 EGFR 突变的非小细胞肺癌的获得性耐药

　　自从奥希替尼被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于最常见的EGFR激活的一线治疗以来，对EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)获得性耐药的管理发生了重大变化突变，EGFRE19del和L858R，在2020年十二月以前，最常遇到的阻力机构一线，老一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如厄洛替尼，吉非替尼，和阿法，是EGFR-T790M突变，发生在接受早期EGFR-TKI治疗的患者中超过一半。1基于约 70% 的反应率和约 10 个月的无进展生存期 (PFS)，奥希替尼最初被批准作为携带EGFR-T790M 的EGFR突变 NSCLC的二线治疗。2随着 FLAURA 研究证明奥希替尼作为一线治疗的优越性，与厄洛替尼或吉非替尼相比，PFS 和总生存期有所改善，奥希替尼现在成为 IV 期肺患者一线治疗的事实上的标准治疗携带EGFRE19del 和 L858R 的癌症。3奥希替尼也于 2020 年 12 月获得 FDA 批准用于 IB-IIIA 期EGFR 的辅助治疗- 手术切除和标准辅助化疗后的突变 NSCLC - 当有指征时 - 基于 ADAURA 研究中使用奥希替尼辅助治疗观察到的无病生存获益。

　　EGFR-T790M被一线奥希替尼完全抑制，与第一代和第二代EGFR-TKI不同，没有机会发展。因此，EGFR突变的NSCLC耐药机制的频率和谱发生了变化。这些抗性机制可以分为多个大类(例如，靶向抗性，如 C797S，旁路通路，如 MET 扩增、RAS-RAF-MAPK 改变、RET 融合等)以及组织学转化，如小细胞和神经内分泌分化。5,6旁路区，例如 MET 扩增，发生频率最高，其次是靶向EGFR突变，例如 C797S。

　　目前，没有针对这些耐药机制的 FDA 批准的靶向治疗组合。获批的二线治疗主要包括使用铂类化疗的非靶向治疗，如卡铂和培美曲塞。在 KEYNOTE-189 试验中排除了EGFR突变患者，该试验将帕博利珠单抗添加到铂类培美曲塞。PD-L1 抑制剂作为单一药物在EGFR突变的 NSCLC 中通常没有活性，尽管 IMpower150 方案，其中贝伐单抗加入化学免疫疗法(卡铂/紫杉醇/阿特珠单抗)，似乎通过抑制血管生成增强化学免疫疗法活性和 PD-L1。7虽然未获批用于EGFR- 突变 NSCLC，该方案确实在这些患者中显示出稳健的总体反应率和 PFS，尽管在事后子集分析中需要在未来的试验中进行验证。如果发生寡进展，而不是广泛进展，局部消融治疗(如放疗)对进展性病变和继续使用 TKI 也可能是特定患者的一种选择。

　　我的方法是首先检查血浆循环肿瘤 DNA，看看是否可以检测到可操作的改变，以便将治疗与临床试验或其他靶向治疗相匹配。一些奥希替尼耐药改变已被证明在小型案例研究和临床试验中是可行的，例如在MET扩增或外显子 14 跳跃突变的情况下，RET与当前批准的 RET 抑制剂和 MET 抑制剂融合。

　　特别是对于p53 和Rb1突变或疾病进展快的患者，我进行组织活检以排除小细胞/神经内分泌转化。p53和Rb1突变对于神经内分泌转化是必要的，但还不够，但确实提供了一个有价值的信号，表明转化是可能的。10I 用铂/依托泊苷治疗小细胞高级别神经内分泌转化患者。目前尚不清楚将 PD-L1 抗体(例如 atezolizumab 或 durvalumab)添加到铂类依托泊苷是否会改善因EGFR-TKI获得性耐药引起的小细胞癌的预后，类似于新生小细胞肺癌。

　　总之，随着奥希替尼作为一线治疗的采用，EGFR-TKI 耐药机制的谱系和频率发生了变化。EGFR-T790M 不与一线奥希替尼一起开发，FDA 尚未批准任何靶向治疗。然而，奥希替尼耐药机制似乎是可行的，无论是通过 MET 或 RET 抑制靶向这些旁路束还是通过更新的EGFR- 可能对 C797S 等靶向突变具有活性的靶向药物，目前正在临床试验中进行研究。除了检查血浆循环肿瘤 DNA 的耐药机制外，考虑组织活检以排除小细胞/组织学转化或检测血浆中可能未检测到的可操作改变也很重要。

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