奥西替尼耐药机制的分析

奥希替尼(泰瑞沙、AZD9291)是首个第三代EGFR-TKI，与第一代EGFR TKI相比，可使患者PFS大幅提高，因此已成为EGFR突变阳性NSCLC的标准治疗方案，从提交新药上市申请到获批仅仅7个月，距全球首次批准时间仅相隔1年零4个月，由此可见其卓越的疗效。然而，服用奥希替尼的患者通常会在治疗1-2年后发生耐药。众多学者针对奥西替尼的耐药机制进行了研究，并在各个国际大会上展示了其研究成果。

在2018年ESMO的Proffered Paper session上，来自美国休斯敦的Vassiliki A教授公布其关于二线使用奥西替尼耐药机制的研究成果。截至目前，各报道中奥西替尼耐药的病例数量均十分有限，且有很高比例的耐药患者没有明确的耐药驱动基因。相比而言，该研究中奥西替尼耐药的病例数量相对较多，在297例接受奥西替尼治疗组的患者中，获得了83例患者的血浆样本并进行突变检测，具有一定的参考借鉴意义。

该研究结果表明，奥西替尼主要耐药机制为EGFR-C797S突变和MET基因扩增，但发生的概率均不高，分别为15%和19%，也就是说，对于奥希替尼而言，不具备相对稳定和占多数的耐药突变，即使是本研究中比例最高的MET基因扩增，也只在19%的耐药患者中检出。这提示我们，奥西替尼耐药患者或许需要再次进行基因检测而明确耐药驱动基因类型，针对C797S或MET扩增而盲试后续治疗药物的成功概率是很低的。

针对EGFR基因突变，有多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂,包括一代厄洛替尼及吉非替尼，二代阿法替尼及达克替尼，以及三代奥西替尼。

奥西替尼特异性靶向EGFR T790M突变肿瘤细胞，被批准用于治疗携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。然而，在接受奥西替尼治疗约10个月后，很多患者会发生耐药，疾病进展。

奥西替尼出现耐药，有哪些治疗策略呢?

迄今为止，已经确定了几种奥西替尼的耐药机制。分别为EGFR依赖性耐药，如EGFR突变，扩增和缺失;以及EGFR非依赖性耐药，如替代激酶活化，组织学转化和表型改变。

EGFR依赖性耐药

靶基因的持续突变是靶向治疗的主要耐药机制之一，如EGFR C797S突变。

EGFR C797S突变的发生率大约在20.5%。

1. 奥西替尼+一代EGFR TKIs

由于EGFR C797S突变细胞对一代EGFR TKIs敏感，因此，必须考虑EGFR C797S突变与EGFR T790M突变发生在顺式还是反式。

所谓顺式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变，EGFR T790M突变，以及EGFR C797S突变。

而反式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变和EGFR T790M突变，随后在同一对的另一条染色体上出现C797S突变。

如果C797S突变与T790M突变发生在顺式，那么，患者对于一代，二代和三代EGFR TKIs耐药;

如果C797S突变与T790M突变发生在反式，那么一代和三代EGFR TKIs联合可能是一种治疗策略。

2. 帕尼单抗/西妥昔单抗单药或联合用药

使用EGFR变构抑制剂EAI045联合西妥昔单抗(爱必拓)在EGFR L858R，T790M和C797S突变的模型小鼠中，显示出了抗肿瘤活性。而在人体中的临床效果还有待进一步验证。

3. Brigatinib单药或联合EGFR抗体

Brigatinib单药或联合EGFR抗体降低EGFR ex19del，T790M和C797S突变模型小鼠的肿瘤体积并延长存活期。此外，西妥昔单抗在EGFR L858R，T790M和C797S突变细胞中能够部分抑制细胞的生存能力和EGFR的激活。

此外，目前发现的奥西替尼耐药后出现的突变，还有G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等，尚未找到针对性的靶向药物，因此现阶段只能选择化疗。

EGFR非依赖性耐药

许多受体酪氨酸激酶(RTK)与EGFR共享相同的下游，因此其他受体酪氨酸激酶的激活可以反式激活EGFR途径，并导致对EGFR TKIs产生耐药。奥西替尼耐药患者中大约10.2%存在ERBB2 (HER2) 或MET扩增。

此外，奥西替尼耐药患者还显示出了，细胞组织学上的非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌以及表型上的上皮—间质转化(EMT)，这也是EGFR TKIs的耐药机制。

1. ERBB2 (HER2) 扩增

T-DM1联合奥西替尼可以延迟并治疗奥西替尼的耐药。

T-DM1是一种抗体—药物偶联物，由HER2抗体曲妥珠单抗连接微管蛋白抑制剂emtansine。

2. MET扩增

MET抑制剂克唑替尼单独或联合奥西替尼可以迅速改善携带MET扩增的奥西替尼耐药患者的病情。

总结

1. 奥西替尼治疗EGFR T790M阳性突变的晚期NSCLC患者中，对在基线和疾病进展/治疗中断时采集的患者血浆样品进行分析，最终检测到了多种混合耐药机制。其中以EGFR突变和MET扩增最为常见。而在EGFR突变中，C797S突变是最常见的类型。

2. 在奥西替尼二线治疗的NSCLC患者中，本研究未观察到新的耐药性机制。

3.接近一半的患者发生T790M 耐药基因的丢失。

4.研究探索奥西替尼一线和二线治疗NSCLC患者产生耐药的机制，将有助于后续发展更加有效的联用疗法。

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