尼达尼布在接受霉酚酸酯治疗的系统性硬化症相关间质性肺病患者中的疗效和安全性

　　背景： 在系统性硬化症中尼达尼布的安全性和有效性 (SENSCIS) 试验中，尼达尼布降低了系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 患者用力肺活量 (FVC) 的下降率。在随机化前接受霉酚酸酯稳定治疗至少 6 个月的患者可以参与。该亚组分析的目的是通过在基线时使用霉酚酸酯来检查尼达尼布的有效性和安全性。

　　方法： SENSCIS 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，其中 SSc-ILD 患者被随机分配(1:1)接受每天两次 150 mg 口服尼达尼布或安慰剂至少 52 周。在预先指定的亚组分析中，我们分析了 52 周内因使用霉酚酸酯而导致 FVC 下降率的主要终点。在事后分析中，我们分析了在第 52 周预测的 FVC 绝对下降至少 3·3% 的患者比例(建议对 SSc-ILD 患者的 FVC 恶化进行最小临床重要差异估计)。通过在基线时使用霉酚酸酯。不良事件是根据基线时使用霉酚酸酯而在亚组中报告的。对接受至少一剂研究药物的所有参与者进行了分析。我们使用随机系数回归模型(具有随机斜率和截距)分析了 FVC 的年下降率，包括抗拓扑异构酶 I 抗体状态、年龄、身高、性别和基线 FVC 作为协变量和基线时间项，亚组治疗和亚组治疗的时间相互作用。

　　发现： 2015 年 11 月 30 日至 2017 年 10 月 31 日期间，对 819 名参与者进行了筛查，其中 576 名参与者被随机分配到尼达尼布(n=288)或安慰剂(n=288)并接受治疗。尼达尼布组 288 人中有 139 人 (48%) 和安慰剂组 288 人中有 140 人 (49%) 在基线时服用霉酚酸酯。在基线时服用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布的 FVC 调整后平均年下降率为 -40·2 毫升/年 (SE 19·8)，安慰剂组为 -66·5 毫升/年 (19·3)(差异：每年 26·3 mL [95% CI -27·9 至 80·6])。在基线时未服用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布的 FVC 调整后平均年下降率为 -63·9 毫升 / 年 (SE 19·3)，安慰剂组为 -119·3 毫升 / 年 (19·0)(差异：每年 55·4 mL [95% CI 2·3 至 108·5])。我们发现尼达尼布与安慰剂对使用霉酚酸酯的亚组间 FVC 年下降率的影响没有异质性(交互作用的 p 值 = 0·45)。在事后分析中，在服用霉酚酸酯的两名患者中，尼达尼布组 FVC 绝对降低至少 3·3% 预测值的患者比例低于安慰剂组(40 [29%] of 138 vs 56 [40%] ] 的 140;优势比 0·61 [0·37 到 1·01]) 和那些不服用霉酚酸酯的人(149 人中的 59 [40%] vs 148 人中的 70 [47%];0·73 [0·46 比 1] ·16]) 在基线。尼达尼布的不良事件特征在亚组之间相似。腹泻是最常见的不良事件，在基线时服用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布组 139 名患者中有 106 名 (76%) 和安慰剂组 140 名患者中有 48 名 (34%) 出现腹泻，在基线时未服用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布组 149 人中有 112 人(75%)，安慰剂组 148 人中有 43 人(29%)。在整个试验期间，19 名患者死亡(尼达尼布组 10 名，安慰剂组 9 名)。尼达尼布组的 1 例死亡被认为与研究药物有关。

　　解释： 尼达尼布减少了在基线时使用和未使用霉酚酸酯的 SSc-ILD 患者间质性肺病的进展，在亚组之间未检测到其治疗效果的异质性。尼达尼布的不良事件特征在使用霉酚酸酯的亚组中相似。我们的研究结果表明，霉酚酸酯和尼达尼布的组合为 SSc-ILD 患者提供了一种安全的治疗选择。需要更多关于初始联合治疗与序贯方法治疗 SSc-ILD 的益处的数据。

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