卡博替尼在前列腺癌小鼠模型中作为 PET 显像剂的 临床前评估

　　简介： 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，被批准用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌，目前正在进行前列腺癌等治疗的临床试验。它主要通过抑制酪氨酸激酶 MET(肝细胞生长因子受体)和 VEGFR2(血管内皮生长因子受体 2)以及其他几种与癌症相关的激酶来发挥治疗作用。使用 TKI(如 [ 18 F] 卡博替尼)进行PET 成像可能有助于癌症诊断和指导治疗。本研究旨在评估 [ 18 F] 卡博替尼在 PC3 肿瘤异种移植小鼠中作为 PET 成像探针的效用。

　　方法： 通过离体生物分布研究和体内 μPET 成像在非肿瘤和荷瘤(PC3 异种移植)雄性小鼠中评估 [ 18 F] 卡博替尼。使用 MET 抑制剂 PF04217903 在荷瘤小鼠中进行预处理研究。用 HPLC 分析小鼠血浆以量化放射性代谢物。为了进一步评估 [ 18 F] 卡博替尼的结合特异性，在真正的卡博替尼或特定的 MET 和 VEGFR2 抑制剂存在的情况下，对心脏和 PC3 肿瘤切片进行了体外放射自显影研究。

　　结果： 非荷瘤小鼠的组织分布研究显示，血液清除缓慢、缺乏脑摄取和高心肌摄取。在荷瘤小鼠中，肿瘤摄取低(示踪剂注射后 30 分钟时为 0.58 ± 0.20% ID/g)，这通过 μPET 成像得到证实。在用 MET 抑制剂 PF04217903 预处理后，在生物分布和 μPET 研究中没有观察到组织分布和动力学的差异。在注射示踪剂后 30 分钟，在无肿瘤小鼠血浆中回收的放射性的 60 ± 3% 作为完整的示踪剂存在。[ 18F]卡博替尼在体外与心脏和肿瘤组织的结合在选择性 MET 和 VEGFR2 抑制剂的存在下被部分阻断(高达 40% 的阻断)。两种组织的非特异性结合比例相对较高(心脏为 66%，肿瘤为 39%)。

　　结论： [ 18 F]卡博替尼 作为 PET 成像探针表现出不利的特性，表现为缓慢的排泄动力学以及肿瘤和心脏组织中的低肿瘤摄取和高非特异性结合。结果反映了卡博替尼的多激酶活性，这使得使用 [ 18 F] 卡博替尼对肿瘤特异性激酶表达的 PET 成像具有挑战性。

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