卡博替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌

　　先前接受过血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 靶向治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者具有侵袭性疾病且没有可用的护理标准。本研究的目的是在该患者群体中评估酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼。

　　在这项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验中，16 岁及以上患有放射性碘难治性 DTC(乳头状或滤泡状及其变体)且东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1 的患者是随机分配 (2:1) 口服卡博替尼(每天一次 60 毫克)或匹配的安慰剂，按先前的乐伐替尼治疗和年龄分层。随机化方案使用块大小为 6 的分层置换块和交互式语音网络响应系统;患者和研究人员都被蒙蔽以进行研究治疗。患者必须之前接受过乐伐替尼或索拉非尼治疗，并且在接受最多两种 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。接受安慰剂的患者可以在不知情的独立放射学委员会 (BIRC) 确认的疾病进展情况下交叉使用开放标签卡博替尼。

　　主要终点是前 100 名随机分配的患者(客观反应率意向治疗 [OITT] 人群)的客观反应率(根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1 版确认的反应)和无进展生存期(所有患者(意向治疗 [ITT] 人群)中根据 RECIST 版本 1.1 或死亡的疾病进展时间提前)，均由 BIRC 评估。本报告介绍了主要客观缓解率分析和同时进行的预先计划的中期无进展生存分析。

　　2019 年 2 月 27 日至 2020 年 8 月 18 日期间，对 227 名患者进行了资格评估，其中 187 名来自 25 个国家的 164 家诊所，并随机分配至卡博替尼(n=125)或安慰剂(n=62)。在主要客观缓解率和中期无进展生存分析的数据截止日期(2020 年 8 月 19 日)，ITT 人群的中位随访时间为 6·2 个月(IQR 3·4-9·2)，8·9月 (7·1-10·5) 的 OITT 群体。在 OITT 人群中，卡博替尼组 67 名患者中有 10 名(15%;99% CI 5·8-29·3)达到客观缓解，而安慰剂组 33 名患者中有 0 名(0%;0-14·8) (p=0·028) 但未达到预先指定的显着性水平 (α=0·01)。

　　在中期分析中，ITT 人群达到了无进展生存期的主要终点;与安慰剂相比，卡博替尼显示无进展生存期显着改善：未达到中位数(96% CI 5·7-不可估计 [NE])与 1·9 个月(1·8-3·6);风险比 0·22(96% CI 0·13-0·36;p<0·0001)。接受卡博替尼治疗的 125 名患者中有 71 名 (57%) 发生 3 级或 4 级不良事件，接受安慰剂的 62 名患者中有 16 名 (26%) 发生了 3 级或 4 级不良事件，其中最常见的是掌跖红斑感觉障碍 (13 [10%] vs 0)、高血压(11 [9%] vs 2 [3%])和疲劳(10 [8%] vs 0)。

　　卡博替尼组 125 名患者中的 20 名 (16%) 和安慰剂组 62 名患者中的一名 (2%) 发生了严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡。接受卡博替尼治疗的 125 名患者中有 71 名 (57%) 发生 3 级或 4 级不良事件，接受安慰剂的 62 名患者中有 16 名 (26%) 发生了 3 级或 4 级不良事件，其中最常见的是掌跖红斑感觉障碍 (13 [10%] vs 0)、高血压(11 [9%] vs 2 [3%])和疲劳(10 [8%] vs 0)。

　　我们的结果表明，卡博替尼可显着延长无进展生存期，并可能为没有可用护理标准的放射性碘难治性 DTC 患者提供一种新的治疗选择。

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