奥西替尼(AZD9291)和SELPERCATINIB成为EGFR阳性的非小细胞肺癌的有效治

　　先前已经确定了对奥西替尼的多种耐药机制，包括是否存在EGFR C797X,L718Q和S768I点突变以及EGFR 扩增。近来已经发现了耐药性的第二基因组机制，例如 MET 和HER2扩增。EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者也可以发生 BRAF V600E继发突变;但40%-50%的奥美替尼耐药人群，耐药机制尚不清楚。

　　还已经确定了RET 和 ALK基因的融合 ，随后的病例报告显示，将EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与RET或ALK TKI结合使用可诱导具有这些耐药机制的患者的反应。EGFR突变型NSCLC患者出现奥西替尼耐药，约有5%有RET融合，奥西替尼和pralsetinib的组合能够特异性地引起反应。

　　另一种为RET 融合阳性NSCLC的RET抑制剂 是selpercatinib,该药物已获得FDA批准用于该患者组的治疗。在支持FDA批准的1/2 LIBRETTO-001期研究中，selpercatinib的总体缓解率为85%，接受药物治疗的患者的1年无进展生存率(PFS)为75%。这导致由达纳-法伯癌症研究所的研究人员认为，与奥西替尼联合使用可有效解决耐药性。

　　该分析中的患者据个体进入方案，用每日80 mg的奥西替尼和每日两次推荐剂量的selpercatinib 80 mg组合治疗。值得注意的是，分析中包含的50%的患者接受了FDA批准的selpercatinib单药治疗剂量。

　　所有患者在奥西替尼耐药时均患有 EGFR突变的NSCLC,并获得了 RET融合，并进行了回顾性评估。总体上，对12例患者进行了分析，其中11例患者的安全性可评估，10例反应性可评估。在基线时，患者的中位年龄为62岁(范围33-78)，主要为女性(55%)，55%的患者接受了先前的第一代或第二代EGFR TKI.在基线时，通过组织活检64%和循环肿瘤DNA(ctDNA)36%检测到RET融合。在患者中发现的 RET融合包括NCOA4和CCDC6(分别占36%的患者)，KIF5B(占18%的患者)和RUFY2(占9%)。

　　奥西替尼联合selpercatinib的治疗导致目标患者的客观缓解率为50%。缓解包括50%的部分缓解和30%的稳定疾病，该研究的疾病控制率为80%。中位反应深度为–43%。值得注意的是，1例 EGFR 19缺失阳性NSCLC和1例获得性CCDC6 - RET 融合的患者，仅2个月的治疗就获得了反应，且39个月后仍有效。研究中的患者接受selpercatinib治疗的中位数为7.4个月。奥西替尼加selpercatinib应答者的中位治疗时间为11个月(95%CI,7.4-NR)。

　　因此，奥西替尼和Selpercatinib的组合被认为EGFR阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)获得性 RET 融合的患者提供了一种有效方案，从而对抗奥西替尼的耐药性。

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