AZD9291 耐药指南 大全

肺癌是我国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症之一。但这个时代对于肺癌患者来说，其实也是个好消息。

随着肿瘤医疗研发的不断加速，近两年来针对肺癌的治疗药物不断取得重要突破，近期上市的抗癌药物PD-1抑制剂和靶向药奥希替尼(AZD9291，商品名泰瑞沙)让肺癌的治疗直接进入了一个全新的阶段。

今天，我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一：EGFR突变患者在靶向药耐药后，应该怎样治疗的实用攻略。

EGFR突变

在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。

然而靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M，这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。

第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。

随着第三代EGFR靶向药，奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办?面对实际病例应该怎样分析，如何应对?

今天，我们就写一篇关于9291耐药的实用临床攻略。

9291耐药，知道原因怎么做?

1. 化疗

对于泰瑞沙耐药后，基因检测结果显示没有新的突变情况的觅友们，或许可以考虑化疗方案。

化疗作为传统的治疗手段，对癌细胞的控制能起到一定的作用。但化疗的副作用相对大一些，觅友们在后续化疗中，要记得提高自身免疫力，对抗化疗副作用。

化疗一段时间后，可以重新做一次基因检测，或许在化疗的同时，原有的耐药突变又被打通，可以继续吃回到靶向药呢!

2. 靶向药–Brigatinib(布加替尼)

著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib(AP26113)这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，或许能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物泰瑞沙的耐药问题。

也就是说，AP26113联合爱必妥等EGFR单抗治疗对泰瑞沙耐药后有一定的治疗作用。

3. 靶向药–AZD3759

这也是一种EGFR抑制剂，针对部分由于脑转移病灶进展或者耐药的患者。不过，目前尚缺乏直接的证据显示：对于泰瑞沙耐药的肺癌脑转移患者有效。接受AZD3759治疗，也是一种建议。

4. 回吃一代靶向药

泰瑞沙耐药后基因检测结果显示有C797S突变，但是T790M突变消失了!那么可以幸运的重回一代，易瑞沙、特罗凯、凯美纳又可以用了，但时间不知道多久。如果T790M突变没有消失，患者不要一味等待，还是寻找另外的治疗方案要紧。

5. 免疫治疗

免疫治疗也可作为泰瑞沙耐药后的一种可供选择的参考方案，在进行免疫疗法之前，建议觅友们可预先做一个PDL-1表达检测，根据表达的高低选择是否使用免疫疗法，如果使用，用哪种药物，用哪种方案(免疫疗法也有联合用药的方案)。这些都需要做出谨慎的考虑。

6. 联合一代靶向药

在泰瑞沙耐药后，基因检测的结果显示有新的耐药靶点–C797S反式(C797S和T790M同时存在)，这时候我们可以泰瑞沙联合一代靶向药(易瑞沙、特罗凯、凯美纳)一起服用。

7. 联合CMET抑制剂

4-7个月短时间9291耐药，可能存在CMET扩增干扰，出现骨转、淋巴转移、腹股沟转移等。184(卡博替尼)、280、克唑替尼等。这款靶向药对肺癌骨转移有效，可却很少人知道它。

8. 联合her2抑制剂

HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体，可以试试联合阿法替尼。

9. 联合VEGFR靶点

没有发现任何靶点的患者可以考虑联合凡德他尼、阿西替尼、安罗替尼等抑制EGFR、VEGFR-2和VEGFR-3三个靶点。

10. 联合联合司美替尼

采用泰瑞沙与司美替尼联合治疗泰瑞沙耐药的肺癌活体鼠模型，表现出明显的肿瘤抑制作用。初步揭示了RAS信号通路在泰瑞沙耐药中的介导作用及治疗策略。

11. 联合化疗

靶向药耐药后，联合化疗或许有逆转耐药的可能。

12. BRAF 突变

可以用威罗非尼、达拉非尼。还可以化疗。转化为小细胞肺癌，可以化疗

13. RET 重排

RET 肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。

间歇式给药、剂量调整、穿插其他治疗方式

在针对奥希替尼耐药的探索中，存在这么一种尝试：奥希替尼起效后，换其他治疗方式如其它靶向药、放疗、化疗，或者降低计量服用，可以推迟耐药突变的发生?

有研究表明采用药物抑制时，癌细胞对药物产生了依赖，治疗过程中突然停药，会让癌细胞一下子不适应，进而逐渐死亡。

这听起来挺神奇，但的确有一定的理论支持。

如舒尼替尼间断给药治疗肾癌的回顾性研究和前瞻性研究得出了间歇式给药治疗是安全可靠且有效;又如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞，将ALK抑制剂除去，癌细胞增殖受阻，导致癌细胞死亡。

有人大胆尝试类似方法，虽然有患者的确在超过1、2年的时间里没有发生耐药，但作为个案，完全没有经过严谨科学的临床试验论证，我们期待未来能有更多临床数据证实这个论断。

至少在目前，这个方案暂时缺乏权威认证，不宜使用。

· 开发新药或老药新用，克服耐药

本文前部分提到，引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S(约40%概率)。

理论上讲，针对这个C797S耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个C797S突变。

去年5月，诺华公司就发布了一个颇有潜力的候选药物：EAI045。在小鼠模型中，这个EAI045联合爱必妥治疗，有效率高达80%。突然广大的病友仿佛看到了新的希望，一时间各大肿瘤相关媒体争相报道。

然而，这个药物由于毒副作用等诸多因素的影响，目前已经停止研发，一下子四代EGFR又陷入困境。

既然新药开发困难，那就从已有的药物中入手，又是去年(科学家们去年死磕9291耐药)意外发现：第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药(!我们期待这一组合方案可以在对奥希替尼耐药的肺癌患者产生较好的疗效，期待人体临床试验的开展。

抗癌是一场持久战，耐药在所难免，在恰当的时间使用恰当的药物或者组合牵制癌细胞，也可达到长期生存的目的!

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