奥希替尼耐药怎么办？其实并不是绝人之路!

昨年，AZD9291(奥希替尼，商品名：泰瑞沙)在中国正式上市。一年多来，越来越多的晚期肺癌患者，接受了该药物的治疗。对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受AZD9291治疗后，中位无疾病进展生存时间大约是10个月左右。

因此，越来越多的中国患者，已经开始出现针对AZD9291的耐药。

AZD9291，是目前上市的唯一一个靶向EGFR的第三代靶向药，截止目前第四代靶向药并未研发成功。因此，面对AZD9291耐药，下一步到底该怎么办，一直是众多医学专家和病友关心的焦点。对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办?

2018年3月，上海肺科医院的周彩存教授在CCR杂志上发表了一篇重磅研究，周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候，对组织标本和血液标本，分别作了416基因的测序分析。结果显示，导致AZD9291耐药的主要原因如下：

① EGFR基因再次突变

EGFR796、797突变占24.7%，EGFR 792突变占10.8%，EGFR 718、719突变占9.7%——EGFR基因，发生再次耐药突变，占所有患者的45%，接近一半。

② 其他基因突变

包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散。

③ 转化成了小细胞肺癌

2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授对41位接受AZD9291耐药后的患者的组织标本和血液标本，进行了全面的基因分析。结果显示，耐药的病人可以分为两大类：

○ 一类患者出现耐药的时候，T790M突变依然还在，这类患者一般接受AZD9291治疗疗效维持的时间较长，这类患者占32%(13位);

○ 另一类患者出现耐药的时候，T790M突变已经消失，这类患者疗效维持时间较短，这类患者占68%(28位)。

发生耐药的原因，主要有如下的可能性：

① 耐药时依然携带T790M突变

9名患者出现了C797S突变，2名患者出现了PIK3CA突变。

② 患者耐药后T790M突变丢失

6名患者发生了小细胞肺癌转化，4名患者MET基因扩增，2名患者发生了BRAF突变，2名患者发生了PIK3CA突变，1名患者KRAS突变，1名患者FGFR3基因融合，1名患者RET基因融合，1名患者BRAF基因融合。

类似的研究越来越多，从上述研究中我们可以得出结论：导致AZD9291耐药的原因很多，一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变，一部分是由于其他驱动基因突变代偿了过来，一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

对于病友而言，如何才能知道自己为何耐药了呢?方法很简单：再次穿刺或者抽血，做基因检测!

那么针对耐药后有哪些方法应对呢?

如果9291耐药后，重新做基因检测，并发现有新靶点的突变，那么仍然可以选择9291联合该新靶点突变的用药，比如：

1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。

2、联合cMET扩增的药，如184、280、克唑替尼。

3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼。

4、联合阿法替尼。

5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不在少数。

另外，还有近些年在肿瘤界很有影响力的免疫治疗，也是一个很好的选择。多数人在靶向药耐药后，没有后续的基因突变可供选择的靶向药物，那么免疫抑制剂pd-1也是一条出路。但是，pd-1也不是万能的，使用前，请咨询有相关经验的医师，指导患者安全用药。

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