4 个新型药物类别显示出对 EGFR 突变 NSCLC 的早期前景

　　奥希替尼 (Tagrisso) 已成为EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的标准护理，但由于该药物的疾病进展不可避免，因此强调需要新药物.为此，双特异性抗体、抗体药物偶联物 (ADC)、EGF 疫苗和第四代 EGFR TKI 都在开发中，并显示出丰富治疗范式的早期潜力。

　　加州大学戴维斯分校综合癌症中心临床研究副主任 Kelly说：“开发 TKI 以外的新型 EGFR 抑制剂来治疗EGFR突变的肺癌患者真的很重要。”在第22 届国际肺癌大会期间的演讲。“当我们考虑未来并考虑拥有更多代理时，[我们有几个] 问题。我们如何将它们结合起来?我们是否会在一线环境中采用三药组合?四药联用?那么我们如何对这些进行排序?帮助我们的患者度过癌症之旅以延长他们寿命的最佳策略是什么?”

       用双特异性抗体打破突破

　　据 Kelly 介绍，Amivantamab-vmjw (Rybrevant) 是第一个同时针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体。2021 年 5 月，FDA 批准该药物用于携带EGFR外显子 20 插入突变的成人非小细胞肺癌患者。2然而，Kelly 指出，该药物也已在具有EGFR致敏突变的患者中进行了研究。

　　此外，第三代 TKI 拉泽替尼 (YH25448) 也被发现对具有激活EGFR突变、T790M和中枢神经系统 (CNS) 疾病的NSCLC 患者具有强效活性。由于该药物的不良反应 (AE) 率较低，例如皮疹和腹泻，因此假设 lazertinib 适合与其他抗 EGFR 分子联合使用。

　　1 期 CHRYSALIS 试验 (NCT02609776) 招募了具有可测量疾病和EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 (L858R) 突变的转移性/不可切除非小细胞肺癌患者。在 45 名接受奥希替尼复发且未接受过化疗的患者的扩展队列中，研究人员检查了 amivantamab 加拉泽替尼的安全性和有效性。

　　在 2021 年 ASCO 年会上提交的更新表明，在该人群中使用双联药物实现的总体缓解率 (ORR) 为 36%(95% CI，22%-51%)，中位缓解持续时间 (DOR) 为9.6 个月(95% CI，5.3-未达到)。3联合用药观察到的临床获益率为 64%(95% CI，49%-78%)，中位无进展生存期(PFS)为 4.9 个月(95% CI，3.7-9.5)。

　　值得注意的是，amivantamab 加 lazertinib 没有观察到新的安全性信号，双药最常见的 AE 包括输液相关反应(IRR，78%)、皮疹(痤疮样皮炎，51%，加皮疹 27%)，和甲沟炎(49%)。然而，大多数影响是 1 级或 2 级。

　　在 17 名基于EGFR/MET耐药的患者中，双联药物的 ORR 为 47%，中位 DOR 为 10.4 个月，CBR 为 82%，中位 PFS 为 6.7 个月。在未发现基于EGFR/MET耐药的 28 名患者中，ORR 为 29%，中位 DOR 为 8.3 个月，CBR 为 54%，中位 PFS 为 4.1 个月。

　　在 CHRYSALIS-2 的 1 期试验 (NCT04077463) 中，将在 4 个队列中评估该组合。值得注意的是，队列 A 将包括奥希替尼和化疗均失败的NSCLC 和EGFR外显子 19 缺失或 L858R 患者。队列 D 正在评估一线或二线 osimertinib 后的组合用于 NSCLC 和EGFR外显子 19 缺失或 L858R 的患者，这些患者适合进行肿瘤活检以进行生物标志物验证。

　　“这是我们将尝试了解生物学的患者队列，这是一个非常重要的队列，”凯利指出。“我为他们做这个队列而鼓掌。”

　　在 MARIPOSA 3 期试验 (NCT04487080) 中，正在对 amivantamab 加 lazertinib 与奥希替尼在局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗中进行比较。4

　　标记 ADC 取得的进步

　　Patritumab deruxtecan (U3-1402) 是一种 ADC，由 3 种成分组成：一种全人源抗 HER3 IgG1 单克隆抗体 patritumab，通过基于四肽的可裂解物与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)共价连接链接器。5

　　“值得注意的是，HER3 不是 EGFR TKI 的耐药机制，这里使用 HER3 的原因是因为它在 NSCLC 中高表达，达到 83%，”Kelly 解释说。

　　此前，在表达 HER3、EGFR突变、EGFR TKI 耐药的 PDX 模型中，发现该药物可抑制肿瘤生长。6“在各种 H 评分和多个 EGFR 耐药模型中 [观察到] 使用该药物的活性，”凯利指出。

　　在 U31402-A-U102 1 期试验 (NCT03260491) 中，该药物在具有EGFR突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中进行了评估，这些患者在之前的 EGFR TKI 治疗中出现了进展。

　　在研究的剂量递增部分，对 ADC 的评估剂量如下：3.2 mg/kg (n = 4)、4.8 mg/kg (n = 15)、5.6 mg/kg (n = 12) 和6.4 毫克/公斤 (n = 5)。共有 57 名 EGFR TKI 耐药、EGFR突变的 NSCLC患者以每 3 周推荐的 2 期剂量 5.6 mg/kg 接受该药物。

　　结果表明，该药物在 EGFR TKI 和铂类化疗失败后表现出持久的活性。在 10.2 个月(范围，5.2-19.9)的中位随访中，根据盲法独立中央审查和 RECIST v1.1 标准确认的药物 ORR 为 39%。中位 DOR 约为 7.0 个月，中位 PFS 为 8.2 个月。

　　“重要的是，这种药物确实在广泛的已知 EGFR TKI 耐药机制中具有活性，”凯利说。“在这方面，HER3 表达水平似乎也没有发挥作用，即使在 HER3 表达水平非常低的情况下，您仍然可以看到一些活动。[这意味着]只要[患者]有HER3表达，[他们]就有机会对药剂做出反应。”

　　发现 ADC 具有可控的毒性特征，由于 AE 导致的停药率很低。在 81 名患者中，整个剂量的治疗出现的 AE (TEAE) 率为 64%，在 96% 的患者中观察到治疗相关的 TEAE。

　　“我确实想指出，间质性肺炎的发生率很低，为 5%，并且没有报告 4 级或 5 级间质性肺炎，”凯利补充道。

　　Patritumab deruxtecan 也正在评估具有激活性EGFR突变(外显子 19 缺失或外显子 21 [L858R] 突变)的转移性或局部晚期 NSCLC 患者，这些患者在至少 1 种 EGFR TKI 和 1 种铂类化疗期间或之后接受并进展- 包含方案，作为 2 期 HERTHENA-Lung 01 试验 (NCT04619004) 的一部分。7

　　此外，另一项 1 期试验 (NCT04676477) 正在检查该药物与奥希替尼联合治疗局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者的安全性。8

　　其他正在研究的 EGFR ADC 包括 AVID 100、RN765C 和 SHR-A1307，所有这些都已在EGFR突变、TKI 抗性 NSCLC 中进行了临床前检查，并已证明具有活性。“只有第一个代理进入了第一阶段测试，”凯利说。“我预计其他人会紧随其后。”

　　检查 EGF 疫苗的经验教训

　　“这是一个非常令人兴奋的领域。CiMAvax-EGF 并不是最令人兴奋的一个，但它是第一个，我们可以在这里吸取教训，”凯利说。“请记住，EGF 疫苗的作用机制是它们引发抗 EGF 抗体的产生，然后结合循环的 EGF 蛋白，从而避免受体结合和信号激活。”

　　为了检查 CiMAvax-EGF 治疗后的总体存活率、安全性、免疫原性和血清中的 EGF 浓度，在晚期 NSCLC 患者中进行了一项 3 期试验。9在接受 4 至 6 周的一线化疗后，405 名 IIIB/IV 期 NSCLC 患者被随机分配接受疫苗或最佳支持治疗。

　　凯利补充说，尽管这种疫苗的试验“有很多缺陷，而且没有达到终点”，但人们发现这种方法是安全的。此外，发现接种疫苗可诱导抗 EGF 抗体并降低血清 EGF 浓度。

　　在安全性人群中，疫苗组的中位生存时间为 10.83 个月，而对照组为 8.86 个月，尽管根据标准对数等级(HR，0.82;P= .100)。

　　“然而，当你从一个未选择的患者群体转向试图观察一个选定的患者群体时，EGFR TKI 耐药领域的临床前模型确实显示出活性，”凯利说。“当您将其与 EGFR TKI 结合使用时，您能够看到增强的细胞杀伤。”

　　因此，启动了 1 期 EPICAL 试验 (NCT03623750)，以评估 EGF-PTI(一种抗 EGF 疫苗)与阿法替尼(Gilotrif)联合作为EGFR突变 NSCLC患者的一线治疗。10据凯利称，试验已经完成，结果备受期待。

       仔细研究强效第四代 EGFR TKI 的进展

　　BLU-945 是一种在研的第四代 EGFR TKI，旨在抑制激活性和靶向耐药性EGFR突变，并避免野生型EGFR。11还假设该药物能够治疗或预防 CNS 转移。

　　该药物先前已被证明是双突变或三突变 EGFR(T790M或外显子 19 缺失/T790M/C797S)的选择性和有效抑制剂，并且在临床前模型中具有很强的抗肿瘤活性。

　　额外的临床前证据表明 BLU-945 在 NSCLC PDC-luc(外显子 19 缺失/T790M/C797S)模型中根据治疗过程中和第 13 周的总光子通量测量结果具有颅内活性。此外，当口服给药时，该药剂在对奥希替尼耐药的EGFR外显子 19 缺失/T790M/C797SPDCX 模型中导致显着的肿瘤消退。值得注意的是，在另一种奥希替尼耐药、EGFR外显子 19 缺失/T790M/C797SPDCX 模型 YU-1097 中，该药物在作为单一药物或与奥希替尼或吉非替尼(易瑞沙)联合使用时也表现出显着的肿瘤消退。

　　2021 年 4 月，启动了一项国际 1 期剂量递增试验 (NCT04862780)，以在EGFR驱动的 NSCLC患者中评估该药物。

       展望未来

　　Kelly 表示，除了 TKI 之外，新型 EGFR 抑制剂在治疗EGFR突变的 NSCLC患者方面的作用越来越大。Kelly 说，值得注意的是，第四代 TKI 正在研究中，随着新兴选择的出现，新的组合和顺序策略带来了几个机会，使该领域更接近难以捉摸的治愈目标。

　　“我们不能忘记，我们需要继续研究免疫疗法，希望它们能在某个时间点加入这类 EGFR 活性药物，”凯利总结道。“我知道这有点牵强，但我确实相信我们将其作为目标。我们真的很希望看到免疫疗法对这组患者也有效。”

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