CDK4/6 抑制剂在早期 ER+/HER2- 乳腺癌中继续发挥作用

　　CDK4/6 抑制剂的新辅助和辅助治疗在雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的初步证据，但在将辅助治疗纳入常规临床实践之前，需要在辅助治疗中确认其持久获益，医学博士 Joyce A. O'Shaughnessy 在第 20 届国际乳腺癌未来年会®West的演讲中解释说，这是一个由医师教育资源®, LLC主办的虚拟项目。

　　O'Shaughnessy 是德克萨斯肿瘤学贝勒-萨蒙斯癌症中心乳腺癌研究主席和乳腺癌预防研究主席，以及 2016年社区外展癌症护理巨人®。

　　在新辅助治疗中，2 期 NeoPalAna 试验 (NCT01723774) 招募了 II 期和 III 期 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经前和绝经后患者。患者接受了 4 周的阿那曲唑治疗，随后是 16 周的阿那曲唑加 palbociclib(Ibrance)治疗，然后在手术前进行了 3 至 5 周的无治疗间隔。

　　结果表明，完全细胞周期停滞(CCAC;Ki-67 <2.7%)率从阿那曲唑治疗 4 周后的 28% 增加到联合治疗 2 周后的 87%。然而，Ki-67 在手术时反弹，除了继续使用 palbociclib 的患者，这表明需要持续使用 palbociclib 治疗以维持反应。

　　在 FELINE 2 期试验 (NCT02712723) 中，患者被随机分配至安慰剂加来曲唑、来曲唑间歇性来曲唑加 ribociclib (Kisqali) 或来曲唑加 ribociclib 连续治疗组。术前内分泌预后指数 0 分无差异。然而，手术时 Ki-67 为 2.7% 或更低的患者在添加 ribociclib 时为 71.4%，而单独使用来曲唑时为 63.3% (P= .4225)。此外，与单独使用来曲唑相比，添加 ribociclib 导致淋巴结阴性率更高，分别为 46.5% 和 35.5% (P= .3024)。2

　　然而，与 NeoPalAna 试验一样，在手术前停用 ribociclib 期间，Ki-67 在一部分患者中反弹。

　　“有一个群体 [他们的 Ki-67 仍然] 非常受压制，所以只有一部分患者的 Ki-67 出现反弹，”O'Shaughnessy 说。“这确实提出了一个问题，即我们需要将术前或辅助治疗持续多久才能继续抑制 [Ki-67]，”O'Shaughnessy 说。

　　NeoMONARCH 2 期试验 (NCT02441946) 招募了 I、II、IIIA 或 IIIB 期激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经后患者。患者被随机分配至阿那曲唑、阿那曲唑加 abemaciclib (Verzenio) 或单独使用 abemaciclib。

　　结果表明，在 abemaciclib/阿那曲唑、单独的 abemaciclib 和单独的阿那曲唑组中，Ki-67 从基线到第 2 周的百分比变化分别为 92.86%、90.52% 和 62.78%。此外，被 O'Shaughnessy 称为“非常好的终点”的 CCCA 率分别为 67.8%、57.7% 和 14.3%。“显然，无论您使用哪种 [药剂]，术前 CDK4/6 抑制剂都能更好地抑制增殖，”O'Shaughnessy 说。

　　最后的新辅助研究 O'Shaughnessy 强调，2 期 CORALLEEN 试验 (NCT03248427)，随机将 I 期至 IIIA 期、HR 阳性、HER2 阴性的绝经后患者与 luminal B 生物学进行多柔比星和环磷酰胺加紫杉醇或来曲唑加ribociclib 6个月。

　　该研究采用 Prosigna 复发风险 (ROR) 评分作为主要终点，显示从基线到手术，两组之间的 ROR 评分没有绝对差异。“CDK4/6 抑制剂看起来并不比化疗更糟糕，但我们真的不能说它更好，”O'Shaughnessy 说。

　　“我们准备好在术前使用 [这些药物] 了吗?我会说可能还没有，因为我们不知道 CDK4/6 抑制剂 [应该给予] 的持续时间。我们真的需要辅助数据来知道我们是否[应该]在术前给予它们，”O'Shaughnessy 说。

　　在辅助设置中，O'Shaughnessy 提醒注意 3 次试验。第一项，3 期 PALLAS 试验 (NCT02513394)，将 II 期至 III 期、HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者随机分配至 2 年 palbociclib 加内分泌治疗或单独内分泌治疗。5

　　在中位随访 23.7 个月时，palbociclib/内分泌治疗的 3 年侵袭性无病生存 (IDFS) 率为 88.2%，而单独内分泌治疗为 88.5%(HR，0.93;95% CI，0.76-1.15 ;P= .51).4 3 年无远处复发生存 (DRFS) 率分别为 89.3% 和 90.7%(HR，1.00;95% CI，0.79-1.27;P= .9997)。“palbociclib 没有任何好处。为什么会这样，这有点神秘，”奥肖内西说。

　　在3期monarchE试验(NCT031559970)中，淋巴结阳性、高危、早期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者随机接受2年的abemaciclib加标准内分泌治疗或单独内分泌治疗。“[monarchE] 招募了风险最高的患者。[试验研究人员] 确实选择了将在 2 或 3 年内复发的患者，”O'Shaughnessy 说。

　　主要结果表明，在中位随访 19.1 个月时，abemaciclib/内分泌治疗与单独内分泌治疗相比，使侵袭性疾病的风险降低了 25.3%(HR，0.747;95% CI，0.598-0.932;2 侧P= .0096)。abemaciclib/内分泌治疗组的 2 年 IDFS 率为 92.2%，而内分泌治疗组为 88.7%。6

　　其他结果表明，在内分泌治疗中加入 abemaciclib 对所有预设亚组的 DRFS 都有显着影响，使远处复发风险降低 28.3%(HR，0.717;95% CI，0.559-0.920;P= .0085)。abemaciclib/内分泌治疗组的 2 年 DRFS 率为 93.6%，而单独内分泌治疗组为 90.3%。

　　来自monarchE 的最新发现表明，使用abemaciclib/内分泌治疗后发生IDFS 事件的风险降低了28.7%(HR，0.713;95% CI，0.583-0.871;P= .0009)。7abemaciclib/内分泌治疗组的 2 年 IDFS 率为 92.3%，而内分泌治疗组为 89.3%。此外，abemaciclib/内分泌治疗使远处复发的风险降低了 31.3%(HR，0.687;95% CI，0.551-0.858;P= .0009)。abemaciclib/内分泌治疗组的 2 年 DRFS 率为 93.8%，而单独内分泌治疗组为 90.8%。

　　此外，在 2021 年 ASCO 年会上提交的预先指定的亚组分析中，接受新辅助化疗的患者在使用 abemaciclib 后的 2 年 IDFS 和 2 年 DRFS 绝对改善约 6%。“曲线显然正在分开。我们希望他们会继续分开，但现在下结论还为时过早，”奥肖内西说。

　　最后的 3 期试验 PENELOPE-B (NCT01864746) 将新辅助化疗未达到病理完全反应的 HR 阳性、HER2 阴性疾病患者随机分配至 palbociclib 或安慰剂治疗 1 年。

　　结果显示，在中位随访 42.8 个月时，palbociclib/内分泌治疗组的 IDFS 事件数量为 152 与安慰剂/内分泌治疗组的 156(分层 HR，0.93;95% CI，0.74-1.17;P= .525)。9在 2 年时，估计的 IDFS 率分别为 88.3% 和 84.0%。此外，palbociclib 的估计 3 年 IDFS 率为 81.2%，安慰剂为 77.7%，而 4 年 IDFS 率分别为 73.0% 和 72.4%。

　　“我们需要查看 3 年和 4 年的额外数据，才能真正了解这些曲线是否可以继续拉开，”O'Shaughnessy 说。

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