优化奥希替尼治疗策略依赖于耐药性的识别

　　医学博士 Jonathan W. Riess 表示，专注于提高 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼 (Tagrisso) 在一线治疗中的疗效的策略是开启下一波治疗肺癌成功的关键。加州大学戴维斯分校综合癌症中心医学副教授。　调查人员面临的最大障碍是识别和克服阻力机制。第一代和第四代 (TKIs) 联合奥希替尼可能会阻止已知耐药机制的出现，尤其是 C797S;然而，护理的未来将在很大程度上依赖于确定更可行的目标。

　　作为第 22 届年度国际肺癌大会的一部分，Riess 概述了 osimertinib 的可用数据，确定了其在 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者当前和未来护理中的作用。　Riess 在数据的现场演示中说：“我怎么强调都需要尽早找到这些 [目标]，以防止 [患者] EGFR 突变肺癌产生耐药性。”“在后期的治疗中，克隆异质性如此之多，而且仅用少数 [可用] 靶向疗法来靶向 [这些机制] 变得非常具有挑战性。”

　　根据 3 期 FLAURA 试验 (NCT02296125) 的数据，奥希替尼于 2018 年进入 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗，该试验显示该药物与标准第一代 EGFR TKI(厄洛替尼 [特罗凯] 或吉非替尼 [易瑞沙]。

　　具体而言，与 10.2 个月(95% CI，9.6-11.1)相比，奥希替尼报告的中位无进展生存期 (PFS) 为 18.9 个月(95% CI，15.2-21.4)，进展风险降低 54% ) 与厄洛替尼或吉非替尼 (HR, 0.46; 95% CI, 0.37-0.57; P < .0001)。总生存期 (OS) 数据趋势相似，报告的中位 OS 分别为 38.6 个月(95% CI，34.5-41.8)和 31.8 个月(95% CI，26.6-36.0)(HR，0.799;95% CI，0.641- 0.997;P = .0462)。

　　“您可以在这里看到 PFS 的巨大改进，”Riess 说。“在 3 年多的时间里，与第一代 EGFR TKI 相比，[有] 6 个月的 OS 改善。但对于一名患有 EGFR 突变转移性肺癌的 30 岁儿童患者来说，知道在 3 年内有 6 个月的改善，这真是一种冰冷的安慰。我总是被提醒，我们总是可以做得更好，我们需要做得更好。”

　　Riess 指出，在 FLAURA 数据的更深处，森林图表明某些子集的表现不如其他子集，表明它们可能提供改进的机会。“[这些包括] 具有 L85AR 突变的患者，而不是具有外显子 19 缺失的患者，”他说。“尽管 [试验] 在子集分析中的效力不足，[osimertinib] 与第一代 [TKI] 相比并没有显示出任何明显的益处。”

　　确定一线 osimertinib 表现良好的患者开始进一步对人群进行分层，为那些在一线 EGFR TKI 中表现较差的患者确定新的治疗策略开辟了道路。研究人员已经确定，那些同时具有 TP53 和 TP53/RB1 突变的 EGFR 突变疾病患者停止治疗的时间较短。 1,3 在对 863 名患者的分析中，那些疾病仅具有 EGFR 突变的患者在治疗后停止治疗。中位数为 36.6 个月，EGFR/TP53 为 12.3 个月，EGFR/TP53/RB1 突变疾病的中位数为 9.5 个月停药。3

　　这扩展到生存分析，显示跨突变的中位 OS 分别为 56.4 个月、40.5 个月和 20.1 个月。1,3 此外，研究人员指出，具有三重突变的患者发生疾病转化的可能性大约高出 25%到小细胞肺癌。

　　Riess 说，虽然在回顾性分析中仅在一小部分患者中发现，但 MET 扩增也是一线 EGFR TKI 预后不良的标志。

　　研究人员还确定，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的存在是预后不良的标志。在 FLAURA 试验的突变分析中，基线时存在 ctDNA 的患者的中位 PFS 为 15.2 个月，奥辛贝替尼为 15.2 个月，而标准 EGFR TKI 为 9.7 个月。无论接受何种治疗，基线时不存在 ctDNA 的患者都获得了更大的益处，报告的中位 PFS 分别为 23.5 个月和 15 个月。4

　　“我要强调那些具有基线、可检测 ctDNA 和那些在第 3 周和第 6 周持续存在 ctDNA 的患者的情况似乎更糟，”Riess 说，他引用了 FLAURA 试验的分析数据，其中研究人员检查了血浆的早期清除EGFR TKI 治疗 3 周和 6 周后的 EGFR 突变。5所有在 3 周时可检测到 EGFR 的患者的中位 PFS 为 9.5 个月(95% CI，7.0-10.9)，而无论接受何种治疗(HR，0.50;95% CI)，中位 PFS 为 13.5 个月(95% CI，11.1-15.2) , 0.3-0.8; P = .001)。在 6 周分析中，血浆分析中未检测到 EGFR 的患者的中位 PFS 相同，但保持可测量 EGFR 的患者的中位 PFS 恶化至 8.3 个月(95% CI，6.8-10.9)，HR 为 0.70( 95% CI，0.4-1.2;P = .191)。

　　“我们如何更好地使用 ctDNA 来选择那些一线 osimertinib 治疗效果更差的患者并干预一线设置?我认为这是我们真正需要改进的领域。”

　　Riess 解释说，对奥希替尼的耐药性也取决于治疗方法。在对 62 名 EGFR 突变 NSCLC 患者的分析中，在一线奥希替尼治疗的患者中观察到的最常见的脱靶遗传耐药是 MET 扩增 (7%)、RET 融合 (4%)、BRAF 融合 (4%) , 和 KRAS 融合 (4%);靶向获得性突变为 EGFR 扩增 (4%) 和 EGFR G724S (4%)。在后期治疗中，脱靶和在靶基因组改变增加，其中最显着的是 EGFR C797 的报告发生率，据报告为 27% 的患者。6

　　“在第一线之后，您会看到很高的靶向突变率，包括 C797 和其他，而使用一线奥希替尼，您仍然会看到这些，但靶向突变出现的频率降低了，”Riess 说。

　　“EGFR C797 是主要的靶向耐药机制;它阻碍了与不可逆 EGFR 抑制剂(例如奥希替尼)的共价键形成，”Riess 解释说，并补充说，奥希替尼与吉非替尼联合使用的最新数据表明，这种策略可能有可能阻止 C797 的发展。

　　在 27 名接受治疗的患者的 1 期研究 (NCT03122717) 中，该组合导致 EGFR 的快速血浆清除，客观反应率为 87.9%(95% CI，71.9%-96.1%)，疾病控制率为 100%( 95% 置信区间，87.5%-100%)。中位反应深度为 58.5%(范围为 6.5%-94.2%)，该疗法未报告 4 级或 5 级不良反应。7

　　利用第四代 EGFR 抑制剂的联合策略也有可能克服获得性耐药机制。特别是 BLU-945 已证明对患有激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的疾病的患者有效。“在异种移植模型中，奥希替尼与 BLU-945 的组合在抑制肿瘤生长方面看起来最有效，”Riess 说。“我认为这绝对是减少这些目标耐药机制和改善临床结果的有希望的途径。”

　　其他探索领域包括抑制其他耐药机制的能力，特别是 RAS/RAF/MAPK 改变。Riess 强调了 2 期研究 (NCT03392246)，其中研究人员正在评估奥希替尼与 MEK 抑制剂司美替尼 (Koselugo) 联合治疗 EGFR 抑制剂初治晚期 EGFR 突变肺癌患者。

　　Riess 解释说，未来将取决于基于 ctDNA 分析的治疗选择，以确定预后不良的指标，然后找到一个机会窗口，结合经证实的有效疗法来最佳诱导奥希替尼。

　　改变概述的策略可能包括奥希替尼加卡铂/依托泊苷用于 TP53 突变的患者;奥希替尼与 MET 抑制剂联合用于 MET 扩增的患者;对于 RAS/RAF/MAPK 改变的患者，奥希替尼加 MEK 抑制剂;和 osimertinib 加上第四代 EGFR TKI，用于 C797 改变的患者。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多奥希替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08