抑制 RET 的新策略可能会扩大其在 NSCLC 中的作用

　　根据医学博士 Karen L. Reckamp 在第22 届年度国际肺癌大会上的报告，RET 抑制剂在具有RET改变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出有希望的疗效和可耐受的安全性。1她指出，未来将取决于对获得性突变的更深入了解以及规避旁路耐药性策略的发展。

　　“RET 是一种异二聚体蛋白，在正常状态下对器官发育和体内平衡具有关键作用，”加利福尼亚州洛杉矶 Cedars-Sinai 医学中心医学教授兼肿瘤内科主任 Reckamp 解释说。 .“RET改变主要见于甲状腺癌和肺癌。在甲状腺癌中，我们看到的主要是突变，而在肺癌中，我们看到了RET融合。这些发生在大约 1% 到 2% 的 NSCLC 中，通常是非鳞状细胞。”

　　根据 Reckamp 的说法，融合可能最好通过 RNA 下一代测序面板进行检测。FISH 和 IHC 仍用于初始评估，但这些方法会导致大量假阴性和假阳性结果。研究人员在临床前研究中发现了多种耐药突变，包括守门突变V804L和溶剂前沿突变G810A和G810S。卡博替尼 (Cabometyx) 等药物已证明对V804L突变患者有效。

　　正在研究下一代 RET 抑制剂，包括新型 RET 和 SRC 激酶抑制剂 TPX-0046。Reckamp 说，该抑制剂在结构上与其他抑制剂不同，通过靶向 RET 活性构象，可有效对抗广泛的突变，包括溶剂前沿突变。“我们仍处于了解抗性(对选择性 RET 抑制)的早期阶段，”Reckamp 说。“我们从多靶点激酶和来自特定 RET 抑制剂的一些早期数据中了解到，我们得到了守门人突变和溶剂前沿突变。正在开发新一代 RET 抑制剂来尝试克服这种阻力。”

　　该药物目前正在 RET 抑制剂耐药和初始RET驱动癌症患者的 1/2 期试验 (NCT04161391) 中进行研究。

　　此外，其他 RET 抑制剂可能会进入治疗领域。Reckamp 概述了正在进行的临床试验前景，包括 3 期 LIBRETTO-431(NCT04194944)、AcceleRET 试验(NCT04222972)和 LIBRETTO-531(NCT04211337)试验，以及 1/2 期试验(NCT041613) 1 次试验 (NCT03780517)。

　　LIBRETTO-431 正在检查大约 250 名患有RET融合阳性晚期 NSCLC 且之前没有接受过全身治疗的患者。该试验正在比较塞尔帕替尼 (Retevmo) 与标准护理铂类化疗和 帕博利珠单抗(Keytruda)。该研究的主要终点是盲法独立审查委员会(BICR)的无进展生存期(PFS)。

　　AcceleRET 将招募约 250 名患有RET融合阳性晚期 NSCLC 且之前未接受过全身治疗的患者。研究参与者将接受帕拉西替尼 (Gavreto) 或标准的铂类化疗加 pembrolizumab。该研究的主要终点是 PFS。

　　LIBRETTO-531 是一项对大约 400 名患有RET突变的晚期甲状腺髓样癌且之前没有接受过激酶抑制剂治疗的患者的研究。该研究正在检查 塞尔帕替尼 与 卡博替尼 或 凡德他尼。主要终点是 BICR 的目标无失败生存。

　　NCT04161391 是一项单臂试验，在大约 362 名患有RET突变或融合的晚期实体瘤患者中检查 RET/SRC 抑制剂 TPX-0046。试验的主要终点是总缓解率 (ORR)、剂量限制性毒性和确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。

　　NCT03780517 是 BOS172738 的单臂研究。该试验将检查大约 114 名患有RET改变的晚期实体瘤患者。试验的主要终点是安全性、发现 RP2D 和确定最大耐受剂量。

　　“还有多项试验正在研究 selpercatinib 和 pralsetinib 与标准护理和多靶点 TKI 的组合，以及 [试验] 着眼于 TPX-0046 和 BOS172738，”Reckamp 说。“还有更多的阻力，[我们将在下一次 [美国临床肿瘤学会] 会议上了解更多信息。”

　　与此同时，有 2 种批准用于治疗RET改变的癌症的药物：selpercatinib 和 pralsetinib。Reckamp 讨论了获得批准的试验，并为这些新试验在有效性和安全性方面需要超越的内容奠定了基础。

　　1/2 期 LIBRETTO-001 试验 (NCT03157128) 检验了一流的、高选择性和强效的 RET 抑制剂 selpercatinib。该试验共招募了 531 名患有局部晚期或转移性实体瘤且有记录的RET改变的患者，这些患者至少 12 年，对标准治疗不耐受或难治，并且 ECOG 体能状态为 2 或更低。第 1 阶段部分的主要终点是最大耐受剂量 (MTD) 和 RP2D，以及第 2 阶段部分的总体反应率 (ORR)。

　　在已完成的试验的第 1 阶段剂量递增部分中，参与者每天口服一次 20 毫克剂量的 selpercatinib，剂量为 20 毫克、40 毫克、60 毫克、80 毫克、12 毫克、160 毫克和每天两次 240 毫克。在正在进行的第 2 阶段，剂量扩展中，患者每天两次口服 160 毫克 selperatinib。

　　在先前接受过含铂化疗的RET融合阳性 NSCLC患者队列中(n = 105)，大多数患者(56%)患有KIF5B-RET融合疾病。55% 的患者接受了先前的 PD-L1 抑制剂治疗，腺癌占总人数的 86%。

　　在先前未经治疗的RET融合阳性 NSCLC患者组(n = 39)中，67% 为KIF5B-RET融合患者，87% 为腺癌。

　　之前接受过含铂化疗的患者的 ORR 为 64%(95% CI，54%-73%)，包括 2 例完全缓解(CR)。中位缓解持续时间 (DOR) 为 17.5 个月(95% CI，12.1-不可评估)，中位无进展生存期(PFS)为 19.3 个月(95% CI，13.9-不可评估)。Reckamp 说，无论先前的治疗如何，包括先前的多靶点 TKI，都观察到了抗肿瘤活性。

　　在初治队列(n = 48)中，ORR 为 85%(95% CI，72%-94%)，有 2 个 CR，8 名患者病情稳定(SD)。未达到中位 DOR 和中位 PFS，报告的 1 年 PFS 率为 68%(95% CI，50%-80%)。

　　ARROW 试验 (NCT03037385) 是 pralsetinib 的 1/2 期研究，共有 647 名患有局部晚期或转移性实体瘤且记录有RET融合或突变的成年患者。符合条件的患者的 ECOG 体能状态为 0 到 1，并且以前接受过或不是接受标准治疗的候选人。该研究的主要终点是 MTD 和 RP2D(第 1 阶段)，以及 BICR 的 ORR 和安全性(第 2 阶段)。

　　在第一阶段，参与者每天一次或两次口服 RET 抑制剂 pralsetinib，剂量范围为 30 至 600 毫克。在正在进行的第 2 阶段部分，pralsetinib 的给药剂量为每天 400 毫克。

　　在所有 NSCLC 患者(n = 132)中，36% 之前接受过 PD-L1 抑制剂治疗，71% 之前接受过化疗，31% 之前接受过两种联合治疗。KIF5B-RET融合阳性患者NSCLC 占既往接受过化疗(n = 92)和未接受过治疗(n = 29)的患者队列的大部分，分别占 74% 和 69%。

　　对于所有可评估疗效的患者(n = 116)，ORR 为 65%(95% CI，55%-73%)，疾病控制率(DCR)为 93%(95% CI，87%-97%) .接受既往化疗的患者 (n = 80) 的 ORR 为 61% (95% CI, 50%-72%)，而未接受任何既往治疗的患者的 ORR 为 73% (95% CI, 52%-88%) (n = 26)。3

　　“在未接受治疗的人群中，所有患者的肿瘤都有一定程度的缩小，”Reckamp 说。“我们在融合伙伴中看到了这一点，我们也看到了颅内转移的显着活性，包括 selpercatinib 和 pralsetinib。”

　　接受过先前治疗的RET融合阳性 NSCLC 患者随后接受 selpercatinib 治疗的患者在 11 名患者样本量中的中枢神经系统 ORR 为 91%(95% CI，59%-100%)。在 9 名患者的亚组中，接受普拉赛替尼治疗的RET融合阳性 NSCLC患者的颅内缓解率为 56%，包括 3 次 CR。

　　就 LIBRETTO-001 的安全性而言，所有患者 (N=531) 中最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是口干 (33%)、AST 升高 (26%) 和 ALT 升高 (25%) .3 级 TRAE 包括高血压 (11%) 和升高的 ALT (7%)。4 级事件很少见，其中最常见的是 ALT 和 AST 升高，两者的发生率为 1%。2

　　在 ARROW 的 354 名患者安全人群中，常见的任何级别的 TRAE 包括 AST 升高 (31%)、贫血 (22%) 和便秘 (21%)。至少 3 级严重程度的事件包括高血压 (10%)、中性粒细胞减少 (10%) 和贫血 (8%)。3

　　FDA 已批准 selpercatinib(2020 年 5 月)和 pralsetinib(2020 年 9 月)用于治疗转移性RET融合阳性 NSCLC成人患者。Selpercatinib 被批准以口服 120 mg 的剂量，每天两次用于体重小于 50 kg 的患者和口服 160 mg，每天两次用于体重至少 50 kg 的患者。普拉赛替尼的推荐剂量为每天一次 400 毫克，空腹服用。

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