分析索托拉西布（Sotorasib） 在 KRAS G12C 突变型 NSCLC 中的影响和未来研究方向

　　2021 年 5 月 FDA 批准索托拉西 (Lumakras) 用于治疗肿瘤携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，这为更多针对 KRAS 亚型的治疗研究打开了大门，并为进一步研究奠定了基础根据 Hossein Borghaei, DO, MS 的说法，在一线环境中检查该药物，并将其作为与免疫疗法或化学疗法的新组合的一部分。

　　批准该药物的监管决定是基于 CodeBreak100 2 期试验  的结果，该试验表明 KRAS G12C 抑制剂在患有KRAS G12C 突变的 NSCLC，在接受免疫疗法和/或化学疗法治疗后出现进展。此外，中位 DOR 为 10 个月，58% 的患者经历了持续 6 个月或更长时间的 DOR。Sotorasib 的疾病控制率为 81%(95% CI，73%-87%)。

　　“应该探索 KRAS 可能发生的共突变的作用，并且正在探索它们;这很重要，”Borghaei 说。“我们应该能够确定绝对不会受益的亚群，或者相反，从该代理中获益更多。这也必须探索。”

       ncLive®：FDA 批准索托拉西对 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的治疗有何影响？

　　Borghaei：[这项批准的]影响是巨大的，因为这是我们第一次拥有专门针对任何 KRAS 亚型的药物。G12C 是我们看到的更常见的 KRAS 改变亚型，因此拥有一种现已获批 [使用] 的一流药物非常有意义。[的]影响不可低估。然而，必须意识到这是我们第一次能够拥有治疗 [这种疾病] 的药物，因此，我们 [很可能] 会看到未来的进一步改进。

       从历史上看，在肺癌中靶向 KRAS 面临哪些挑战？针对 KRAS G12C 以外的亚型正在进行哪些努力？

　　KRAS 是我们在 NSCLC 中发现的更常见的突变之一，[特别是在]非鳞状组织学中。G12C 是 KRAS 较常见的亚型之一。总的来说，鉴于全世界仍有许多人被诊断为非小细胞肺癌，[索托拉西的批准]将对大量患者产生影响。

　　就 [历史] 而言，[我们无法[开发] KRAS 抑制剂，因为它似乎 [是] 异质突变，这意味着不同的亚型可能出现在不同的患者群体中，并且他们似乎对标准的反应不同。化疗。因此，很难想出非常具体的药物。

　　以前，我们曾经有研究将2种药物组合起来对[关于] KRAS的上游和下游产生影响，只是为了看看是否有可能[实现]通路抑制。然而，随着这些新一代药物的出现，它们有望很快进入市场，化学[我们一直面临的问题]已经得到解决。

　　现在的挑战是[确定]如何推进其余的 KRAS 亚型。这个[药剂]目前对[KRAS患者] G12C有好处，但其他亚型呢?简短的回答是，其他 KRAS 亚型的其他药物现在正在进入临床试验。展望未来，我们将看到进一步的改进，我们将看到更多针对这些其他亚型的药物[出现]。

       CodeBreak100 试验的数据支持索托拉西批准用于该患者群体。这项研究的一些关键要点是什么？

　　有一项更大的研究包括肺癌和结直肠癌患者，新英格兰医学杂志上有一篇文章详细介绍了第一阶段的经验。最近，另一篇出版物描述了大约 120 名肺癌患者的经历，其中大多数患者之前接受过化疗和免疫治疗，患有 G12C 并且能够接受标准剂量的索托拉西。

　　该组的 ORR 约为 36%，相当不错。此外，一些患者实现了完全缓解 [CR]。更有趣的是 DOR 是耐用的，大约 11 个月。同样，无进展生存期 [PFS] 不到 7 个月。

　　我们有一种简单的靶向治疗，它具有良好的临床活性、良好的安全性，并且再次[解决了未满足的需求]，在一个我们有很多患者可以使用它的空间中，并且[我们之前缺乏]可行的选择。[我们] 根据我们之前在 EGFR 领域药物或 ALK 易位领域药物的经验，对靶向治疗寄予厚望。

　　显然，在这种情况下，例如，当您[看到] 60% 的 ORR 时，预处理患者群体中 36% 的 ORR 听起来可能并不那么令人兴奋，例如，与其他一些患者。但是，我们必须记住，这是一个不同的目标。制造药物[针对这种突变]非常具有挑战性，而这是一组经过大量预处理的患者。因此，如果你把它放在[这个]上下文中，并[考虑]其余的临床活动[用索托拉西看到]，你会发现这对这个人群来说是一种非常合理的药物。我希望我们将继续以此为基础[进一步改善这些患者的预后]。

       是否观察到任何显着的毒性？安全概况是什么样的？

　　总的来说，该药物似乎耐受性良好。我们已经开始按照标准标准评估这些药物的安全性和有效性，为了安全，我们关注严重的毒性，因此毒性为 3 至 4 级。有些[被报道]，但它们并不常见。低于 20% 的患者出现 3 级不良反应 [AE]。

　　总体而言，30% 的患者有某种形式的腹泻。大多数[影响]是1级和2级，但大约4%左右有3级腹泻，这需要注意。此外，19% 的患者出现恶心，但这些 [影响] 也主要是 1 级和 2 级。胃肠道 AE 的 [发生率] 很低，但确实发生了。

　　我们必须注意的是，该药物会导致肝功能测试升高。大约有 15% 的患者[看到];在这些 [病例] 中，6% 为 3 级。这告诉我们，绝对需要对这些患者进行持续监测，不仅需要就诊，还需要进行实验室监测。很少有呕吐或皮疹 [使用该药剂时观察到]。安全性与其他靶向疗法一致。所有这些 [代理[ 都可能有 AE，我们都必须意识到它们。

       sotorasib 有哪些潜在的未来方向？

　　ORR 和 PFS 是合理的，但我们想让它变得更好。对于进入前线[设置]的药物，它应该具有更多的活性和持久性。我们必须想出办法来提高响应率。也许我们可以在一线环境中生成一些数据，这意味着 [我们可以提供] 在临床试验背景下的药物给未接受治疗的患者，以便更好地评估它的临床活性。

　　我们倾向于在一线空间将耐受性良好的药物与化疗结合使用。目前的护理标准是化学疗法和免疫疗法，因此问题在于这种药物是否可以安全地与这些其他疗法联合使用。如果它是安全的，它可以改善结果吗?这必须在控制良好的临床试验的背景下进行调查。

　　许多这些努力已经由许多不同的团体进行，并且针对这一类别的不同药物。但是，我们必须谨慎。我们不应该只是服用这种药物并将其提供给我们自己未接受过治疗的人，因为我们真的不知道在未接受过治疗的患者群体中的安全性或有效性。这就是我们开展这些临床试验的原因，以便确定合适的患者。他们应该被转介到进行这些试验的中心，这样我们就可以获得更多信息并建立在[我们的知识基础上，以便]每个人都能受益。

       还有哪些其他 KRAS G12C 抑制剂正在出现？针对这一特定突变，未来的努力将集中在哪些方面？

　　至少有 1 或 2 种其他 G12C 特异性药物，并且它们已经产生了一些很好的数据。我期待着这些发现，看看我们什么时候可以用某种方式将这些药物相互比较，看看哪个更好。

　　在我们的第一阶段计划中，我们拥有被认为是更多泛 KRAS 抑制剂的药物。这个空间有大量的活动，这是意料之中的。一旦我们学会了如何解决一个特定的问题，改进和其他药物通常会随之而来，这就是我们现在所处的位置。我期待着将来生成的所有其他数据。

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