口服有效的 FDA 批准的蛋白激酶靶向共价抑制剂 (TCIs)

　　由于突变或过度表达导致的蛋白激酶失调在人类疾病中起因果作用，因此该酶家族已成为 21 世纪最重要的药物靶点之一。在 FDA 批准的 62 种蛋白激酶抑制剂中，其中 7 种与其目标酶形成不可逆的共价加合物。

　　布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼在 2013 年获得批准后在治疗套细胞淋巴瘤方面取得的临床成功帮助克服了对开发不可逆药物抑制剂的普遍偏见。其他获批的共价药物包括acalabrutinib和zanubrutinib，它们也抑制布鲁顿酪氨酸激酶。此外，阿法替尼、达克替尼和奥希替尼是表皮生长因子受体家族成员 (ErbB1/2/3/4) 的抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。

　　来那替尼是一种 ErbB2 抑制剂，用于治疗 ErbB2/HER2 阳性乳腺癌。本综述中考虑的七种药物具有共同的作用机制;该过程涉及添加蛋白质半胱氨酸硫醇阴离子(蛋白质-S：-) 到丙烯酰胺衍生物 (CH2=CHC(=O)N(H)R) 其中 R 代表药效团。这种反应通常被称为迈克尔加成，每个反应都会在碳和硫之间形成共价键;最终产物是硫醚。

　　这个过程由两个独立的步骤组成;第一步涉及药物与其靶酶的可逆结合，以便弱亲电功能性弹头结合在适当位置的亲核半胱氨酸附近。第二步，弹头与目标酶半胱氨酸发生反应，形成共价修饰的无活性蛋白质。

　　为了使这个过程起作用，弹头必须与半胱氨酸硫醇盐适当地并置，以便可以发生共价加成。共价抑制剂已从应避免的药物行列中脱颖而出，成为新兴范式。最近的这一成功很大程度上归功于依鲁替尼以及本综述中涵盖的其他拮抗剂的临床疗效。

　　此外，共价抑制剂方法作为药物化学家工具箱的重要组成部分正在迅速获得认可，并准备对酶拮抗剂和受体调节剂的开发产生重大影响。

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