来那替尼诱导雄性和雌性大鼠腹泻的病理生理学：微生物改变是一个潜在的决定因素

　　背景：来那替尼是一种有效的不可逆泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂，已被 FDA 批准用于延长辅助治疗 HER2 阳性乳腺癌。腹泻是酪氨酸激酶抑制剂治疗中最常观察到的不良事件。在这项研究中，我们为来那替尼诱导的雄性和雌性大鼠腹泻开发了一个可重复的模型。

　　方法：首先，雄性大鼠用 15、30 或 50 mg/kg 的来那替尼或载体对照通过口服管饲治疗 28 天(总共 n = 12)。其次，我们比较了用 50 mg/kg 来那替尼治疗的雄性 (n = 7) 和雌性 (n = 8) 大鼠的结果。

　　结果：用 50 mg/kg 每日剂量来那替尼治疗的大鼠具有可重复的和临床相关的腹泻水平，因此被确认为合适的剂量。用来那替尼治疗的雄性大鼠的肠道微生物组发生了显着变化。这包括来那替尼诱导的瘤胃球菌科 (P = 0.0023) 和 Oscillospira (P = 0.026) 的增加，以及 Blautia 的减少 (P = 0.0002)。平均而言，与雄性大鼠(平均 1.182 级)相比，雌性大鼠经历了更显着的来那替尼诱导的腹泻(平均 1.526 级)(P < 0.0001)。与载体对照相比，来那替尼导致女性在治疗 28 天后体重增加百分比降低 (P = 0.0018)。雌性和雄性都表现出绒毛萎缩和融合的情况，在回肠远端最为严重。

　　结论：在雌性和雄性大鼠中建立了可重复的腹泻模型，这表明腹泻的发病机制是多因素的，包括回肠远端特别明显的解剖破坏和微生物组成的改变。

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