HER 家族靶向酪氨酸激酶抑制剂对表达 HER2 的乳腺癌中抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的影响

　　目的：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 是单克隆抗体 (mAb) 疗法曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的一种作用机制。酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)，如拉帕替尼，可能通过增强 ADCC 活性与 mAb 组合增加治疗价值。使用临床数据，我们检查了拉帕替尼对 HER2/EGFR 表达水平和自然杀伤 (NK) 细胞基因特征的影响。我们研究了三种 TKI(拉帕替尼、阿法替尼和来那替尼)在 HER2 阳性(HER2+)和 HER2 低乳腺癌临床前模型中改变 HER2/免疫相关蛋白水平的能力，以及随后对曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的影响介导的 ADCC。

　　实验设计：临床前研究(增殖测定、蛋白质印迹、高内涵分析和流式细胞术)采用 HER2+(SKBR3 和 HCC1954)和 HER2-low(MCF-7、T47D、CAMA-1 和 CAL-51)乳腺癌细胞系。NCT00524303提供了 HER2/pHER2/EGFR/pEGFR 的反相蛋白质阵列确定的蛋白质水平。评估了新辅助抗 HER2 治疗后基于 RNA 的 NK 细胞基因特征(CIBERSORT/MCP 计数器)(NCT00769470/NCT01485926)。ADCC 测定使用基于流式细胞术的协议。

　　结果：在所有临床前模型中，拉帕替尼显着增加膜 HER2 水平，而阿法替尼和来那替尼显着降低水平。单药拉帕替尼在 11 个(91%)肿瘤样本中的 10 个样本中增加了 HER2 或 EGFR 水平。NK 细胞特征在治疗后增加(P= 0.03)并与曲妥珠单抗反应相关(P= 0.01)。TKI 治疗在体外改变了 mAb 诱导的 NK 细胞介导的 ADCC，但它与 HER2+或 HER2-low 模型中的HER2 表达不一致。ADCC 对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合的反应不超过单独的任一 mAb。

　　结论：TKIs 不同地改变肿瘤细胞表型，这会影响 NK 细胞介导的对共同给药的抗体疗法的反应。mAb 诱导的 ADCC 反应在合理化临床研究组合时是相关的。

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