在 HER2 阳性癌症模型中联合来那替尼与 CDK4/6、mTOR 和 MEK 抑制剂

　　来那替尼是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，已被 FDA 批准用于 HER2 过表达/扩增(HER2+)乳腺癌。在这项临床前研究中，我们在体外和体内探索了来那替尼与下游信号传导抑制剂联合治疗 HER2+癌症的疗效。

　　使用细胞活力、集落形成试验和蛋白质印迹法来确定来那替尼的体外效果。使用患者来源的异种移植物 (PDX) 评估了体内疗效：两个乳腺癌、两个结直肠癌和一个食管癌(具有HER2突变)。四个 PDX 来自先前接受过 HER2 靶向治疗的患者。蛋白质组学通过反相蛋白质阵列进行评估，网络级适应性反应通过目标评分算法进行评估。

　　在HER2+乳腺癌细胞中，来那替尼与多种药物协同作用，包括mTOR抑制剂依维莫司和sapanisertib、MEK抑制剂曲美替尼、CDK4/6抑制剂palbociclib和PI3Kα抑制剂alpelisib。我们测试了来那替尼与依维莫司、曲美替尼或 Palbociclib 在五个 HER2+PDX。来那替尼联合依维莫司或曲美替尼分别使 25% (1/4) 和 60% (3/5) 模型的中位无事件生存期(EFS;肿瘤倍增时间)增加了 100%，而来那替尼联合 palbociclib在所有五个模型中增加了 EFS。适应性反应的网络分析表明 EGFR 和 HER2 信号传导响应 CDK4/6、mTOR 和 MEK 抑制，可能为观察到的与来那替尼的协同作用提供了解释。

　　总的来说，我们的结果为来那替尼与 CDK4/6、mTOR 和 MEK 抑制剂联合治疗 HER2+癌症提供了强有力的临床前证据。

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