奥希替尼耐药的 NSCLC 细胞激活 ERBB2 和 YAP/TAZ 并被来那替尼杀死

　　我们进行了额外的机制分析以重新定义来那替尼生物学，并确定了多激酶抑制剂来那替尼与胸苷酸合酶抑制剂培美曲塞相互作用杀死表达突变 KRAS(G12S;Q61H;G12A;G12C)或突变 NRAS(Q61K)的 NSCLC 细胞的机制) 或突变 ERBB1 (L858R; L858R T790M; 外显子 19 缺失)。

　　来那替尼迅速减少 KRASG12V 和 RAC1G12V 纳米团簇，随后是 KRASG12V，但不是 RAC1G12V，远离质膜广泛错误定位。这与磷脂酰丝氨酸和胆固醇的膜定位水平降低和重组有关。减少的纳米团簇与 ERBB1、Merlin 或 Ezrin 的失活无关。该药物组合杀死了表达突变 KRAS、NRAS 或突变 ERBB1 蛋白的细胞。

　　阿法替尼或奥希替尼耐药细胞被杀死，其功效与非耐药细胞相似。与奥希替尼耐药细胞相比，敏感细胞的 ERBB2 Y1248 磷酸化较少。在奥希替尼耐药的 H1975 细胞中，该药物组合对 AKT、mTOR、STAT3、STAT5、ERK1/2 的灭活能力较差，而它获得了灭活 ERBB3 的能力。

　　在抗性 H1650 细胞中，药物组合不太可能使 JAK2 和 STAT5 失活。敏感细胞表现出升高的 YAP 和 TAZ 基础磷酸化。在抗性细胞中，部分 YAP 和 TAZ 位于细胞核中。[来那替尼 + 培美曲塞] 增加 YAP 和 TAZ 的磷酸化，导致它们的核退出，并增强 ERBB2 降解。

　　因此，neratinib 靶向一种未鉴定的蛋白质，其功能抑制直接导致 RAS 失活和肿瘤细胞杀伤。我们的数据证明，尽管是间接的，致癌 RAS 蛋白可通过来那替尼进行药物治疗。

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