恩曲替尼（entrectinib ）及其活性 M5 代谢物在健康志愿者和实体瘤患者中的药代动力学特征

　　恩曲替尼（Entrectinib ）是一种口服、中枢神经系统活性、酪氨酸受体激酶 A/B/C、酪氨酸激酶 ROS 原癌基因 1 和间变性淋巴瘤激酶的强效抑制剂，已被批准用于实体瘤患者。我们描述了 3 项临床研究，包括一项研究恩曲替尼 在患者中的单剂量/多剂量药代动力学，以及两项在健康志愿者中研究 恩曲替尼 的吸收/分布/代谢/排泄 (ADME)、其相对生物利用度和食物对药代动力学影响的研究.

　　患者研究是开放标签的，具有剂量递增和扩展阶段。志愿者每天接受一次恩曲替尼(100-400 毫克/米2和 600-800 毫克)和食物，连续 28 天周期。在 ADME 研究中，志愿者接受了单次口服剂量的 [14C]恩曲替尼 600 mg。在第三项研究中，志愿者在禁食状态(第 1 部分)和进食和禁食状态(第 2 部分)下接受单剂量的 恩曲替尼 600 mg 作为研究和上市制剂。在所有研究中都评估了 Entrectinib 及其主要活性代谢物 M5。

　　恩曲替尼以剂量依赖性方式被吸收，最大浓度在给药后约 4 小时和约 20 小时的消除半衰期。恩曲替尼主要通过代谢清除，恩曲替尼和代谢物主要在粪便中清除(最小的肾脏排泄)。在稳态时，M5 与恩曲替尼 AUC 比为 0.5(在患者中使用 600 mg 恩曲替尼研究制剂)。研究和上市制剂是生物等效的，食物对药代动力学没有相关影响。

　　恩曲替尼吸收良好，线性PK，适合每日1次给药，可随餐服用或不随餐服用。

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