艾伏尼布在 IDH1 突变晚期血液系统恶性肿瘤患者中的群体药代动力学和暴露-反应分析

　　艾伏尼布是一种每日一次 (qd)、可口服、有效的突变异柠檬酸脱氢酶 1 (mIDH1) 抑制剂，批准用于治疗复发性或难治性 (R/R) 急性髓系白血病 (AML) 和不符合强化化疗条件且易感 IDH1 的 AML 患者突变。

　　使用 I 期数据进行了群体药代动力学(PK;N = 253)、暴露-反应(疗效 [n = 201] 和安全性 [n = 253])和浓度校正的心电图 QT 间期(QTc;n = 171)分析(每天两次 100 毫克和每天 300-1200 毫克)。具有一级吸收和消除的两室 PK 模型很好地描述了艾伏尼布 的处置。PK 参数的受试者间变异性适中。内在因素不影响艾伏尼布 PK。ss) 60%。疗效反应者和无反应者的艾伏尼布暴露量相似。基于 AUCss, 艾伏尼布暴露与疗效或不良事件之间没有明显的关系。

　　血浆艾伏尼布浓度-QT 分析显示，在批准的 500 mg qd 剂量下，使用 Fridericia 方法 (ΔQTcF) 的 QTc 平均变化为 17.2 毫秒。由于艾伏尼布暴露与 QTcF 之间的直接关联，应监测患者的心电图和电解质，并应避免使用增加艾伏尼布暴露或延长 QT 间期的药物。

　　这些基于模型的分析定量提供了一个框架来描述 ivosidenib 剂量、暴露和临床终点之间的关系。在预防 QTc 延长的情况下，暴露-反应分析支持 500 mg qd 剂量用于具有易感 IDH1 突变的 AML 患者。

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