艾伏尼布的临床前药物代谢、药代动力学和药效学特征，艾伏尼布是一种用于治疗IDH1 突变型恶性肿瘤的IDH1 突变抑制剂

　　异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 中的点突变导致 α-酮戊二酸转化为癌代谢物 D-2-羟基戊二酸 (2-HG)。艾伏尼布是一种每日一次 (qd)、口服有效的突变 IDH1 (mIDH1) 抑制剂，批准用于治疗复发性或难治性急性髓系白血病 (AML) 和不适合接受强化化疗的新诊断 AML 以及易感IDH1的患者突变。

　　我们在体外实验中表征了艾伏尼布在人类、猴子、狗、大鼠和/或小鼠中的蛋白质结合、代谢、代谢物、细胞渗透性和药物-药物相互作用潜力。在大鼠、狗和猴子中进行了单剂量艾伏尼布的体内药代动力学 (PK) 分析和药物分布和排泄的评估。在 mIDH1 中分析艾伏尼布和 2-HG 之间的 PK/药效学 (PD) 关系异种移植小鼠模型。

　　艾伏尼布在大鼠、狗和猴子中吸收良好，清除率低，终末半衰期中等至较长(5.3-18.5 小时)。脑与血浆暴露比率低(2.3%)，血浆蛋白结合率高，氧化代谢是主要的消除途径。艾伏尼布具有高细胞渗透性，被鉴定为 P-糖蛋白的底物。细胞色素 P450 (CYP) 酶 CYP3A4 和 CYP2B6 有中度诱导，但 CYP 抑制或自诱导作用很小。

　　肿瘤 2-HG 减少似乎是剂量和药物暴露依赖性的。艾伏尼布在几种动物物种中显示出有利的 PK 特征，以及明确的 PK/PD 关系，证明 2-HG 抑制，这对 AML 患者有很好的影响。

　　艾伏尼布 是一种突变型 IDH1 (mIDH1) 抑制剂，被批准用于治疗某些 mIDH1急性髓系白血病 (AML)患者。在 Sprague-Dawley 大鼠、比格犬和食蟹猴中，i艾伏尼布显示出良好的药代动力学特征，并且在雌性 BALB/c 小鼠中显示出明显的剂量和暴露依赖性抑制肿瘤代谢物 D-2-羟基戊二酸，其存在于mIDH1肿瘤中的异常水平。这些发现导致了艾伏尼布 的进一步开发，并与 mIDH1癌症患者和健康参与者的数据一致。

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