CYP3A4变异体对阿卡替尼（acalabrutinib）体外代谢影响的功能评估

　　目的：我们旨在 (i) 研究细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的遗传多态性和药物相互作用对阿卡替尼 (ACA) 代谢的影响，以及 (ii) 研究 CYP3A4 变异对ACA 和依鲁替尼。

　　方法：使用 Bac-to-Bac 杆状病毒表达系统表达重组人 CYP3A4 和变体。制备细胞微粒体并进行动力学研究。分析物浓度通过 UPLC-MS/MS 确定。采用分子对接试验来研究导致动力学特征差异的机制。

　　结果：测定了由CYP3A4及其28个变体催化的ACA的动力学参数，包括Vmax、Km和Ksi。CYP3A4.6-8、12、13、17、18、20和30失去了催化功能。与 CYP3A4.1 相比，CYP3A4.4、5、10、15、31 和 34 的内在清除率(Vmax/Km，克林特)。但CYP3A4.9、14、16、19、23、24、28、32的Clint值明显下降，范围为0.02～0.05 μL/min/pmol。相反，CYP3A4.2、3、11、29和33的催化活性显着增加。CYP3A4.11 的 Clint 值是 CYP3A4.1 的 5.95 倍。随后，选择CYP3A4.1、3、11、23和28与酮康唑联合研究动力学变化。有趣的是，我们发现酮康唑的抑制效力在不同的变体中有所不同。此外，依鲁替尼和 ACA 的动力学参数在不同的 CYP3A4 变体中进行了相应的比较。在变体之间观察到相对清除率的显着差异，这可能会影响氧化还原位点和血红素铁原子之间的距离。

　　结论：CYP3A4 的遗传多态性广泛改变了其 ACA 代谢酶活性。与 CYP 抑制剂联合使用时，其抑制效力也因不同变体而异。即使是相同的变体也表现出不同的催化 ACA 的能力。它的酶促能力可能由底物和血红素铁原子之间的距离决定，这可能会受到突变的影响。

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