PARP 抑制剂在BRCA1与BRCA2 中的差异活性改变了转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。

　　背景：两种 PARP 抑制剂(奥拉帕尼、鲁卡帕尼)现在已被 FDA 批准用于BRCA1/2突变的 mCRPC 患者，但 PARP 抑制在BRCA1与BRCA2改变的 mCRPC 中的相对疗效尚未得到充分研究。

　　方法：我们进行了一项涉及 11 个学术站点的多中心回顾性分析。我们收集了 123 名接受 PARP 抑制剂治疗的BRCA1/2改变的 mCRPC 患者的基因组和临床数据。主要疗效终点是 PSA50 反应率(PSA 水平下降≥50%)。次要终点是 PFS(临床、影像学或 PSA 进展，以先发生者为准)和总生存期 (OS)。我们还捕获了其他并发基因组改变的信息。我们比较了BRCA1与BRCA2改变的 mCRPC之间的基因组特征和临床结果。

　　结果：总共包括 123 名患者(13 名BRCA1，110名BRCA2)。使用的 PARP 抑制剂是奥拉帕利 (n = 116)、鲁卡帕利 (n = 3)、talazoparib (n = 2) 和维利帕利 (n = 2)。所有BRCA1和 71% 的BRCA2患者患有格里森 8-10 病。与BRCA2患者相比，BRCA1患者更有可能接受过先前的紫杉类化疗(77% 对 62%)。年龄、基线 PSA 和既往恩杂鲁胺/阿比特龙治疗在组间相似。在PSA50响应BRCA1- VSBRCA2-altered病人分别为38%和65%分别(P= 0.06)。BRCA1与BRCA2 的中位 PFS患者分别为 3.0 个月(95%CI，0.9-5.1)和 8.0 个月(95%CI，5.3-10.6)(HR 0.42，P= 0.01)。同样，BRCA1和BRCA2患者的中位 OS 分别为 11.0 个月(95%CI，9.9-12.1)和 24.0 个月(95%CI，18.2-29.8)(HR 0.33，P= 0.005)。在BRCA2和BRCA1组中，生殖系突变(50% 对 45%)和双等位基因突变(31% 对 25%)的比例分别大致相等。BRCA1组和BRCA2组的TP53突变在数量上更多(40% 对 29%，P= 0.45)，但其他关键基因(PTEN、RB1和AR)。

　　结论：与BRCA2改变的 mCRPC 相比，PARP 抑制剂活性在BRCA1 中减弱。在我们的队列中，这种差异活性不是由突变来源(种系与体细胞)或等位基因状态(单与双等位基因)解释的。这些发现值得验证。

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