在晚期实体瘤患者 (Pts) 中使用 ulixertinib 联合帕博西尼抑制 ERK 的 Ib 期试验。

　　背景：激活KRAS突变是胰腺癌中最常检测到的异常癌基因。针对下游 RAF-MEK-ERK 效应通路的组合策略是一种合理的方法。在胰腺癌细胞系和异种移植物中抑制 ERK 和 CDK4/6 的临床前数据表明协同细胞死亡和肿瘤生长抑制。Ulixertinib (BVD-523) 是一种口服小分子 ERK1/2 抑制剂。这项 1b 期研究评估了 ulixertinib 与口服 CDK4/6 抑制剂帕博西尼联合治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学和早期临床疗效。

　　方法：使用 3+3 设计，患者在 28 天周期的第 1-21 天接受起始剂量为 300mg(范围 300-600mg)的 ulixertinib 每天两次，同时接受起始剂量为 75mg(范围 75-125mg)的帕博西尼。主要目标是确定组合的最大耐受剂量 (MTD)。次要目标包括表征安全性和估计无进展生存期 (PFS)。在第一个治疗周期期间评估了剂量限制性毒性 (DLT)。不良事件由 CTCAE v4.03 分级。根据 RECIST 1.1 标准在 2 个周期(8 周)后评估反应。

　　结果：26 名患者入组(13 名结直肠癌、9 名胰腺癌、2 名黑色素瘤、1 名胆管癌、1 名 GIST);16 个可评估响应。该组合的 MTD 是 ulixertinib 450mg BID 和帕博西尼125mg 每天。DLT 包括 3 级疲劳、3 级急性肾损伤和 3 级低钠血症(表)。由于队列 3 中的毒性，该协议被修改为包括两个额外的队列(2A 和 2B)，其中 ulixertinib 的剂量减少，帕博西尼的剂量增加。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE)(所有级别)是疲劳 (70%)、皮疹 (62%) 和恶心 (54%)。最常见的实验室 TRAE 是淋巴细胞计数减少 (77%)、白细胞计数减少 (73%) 和贫血 (65%)。3 级 TRAE 是 WBC 计数减少、淋巴细胞计数减少、贫血和疲劳。没有报告 4/5 级 TRAE。三名患者病情稳定(SD)。对于这个经过大量预处理的 pt 人群，PFS 为 2.05 个月(95% CI 1.87，未确定)。ulixertinib 和帕博西尼的 PK 分析呈线性且与先前报告的数据一致;未观察到药物间相互作用。

　　结论：这项针对晚期实体瘤患者的 Ib 期研究的 MTD 是 ulixertinib 450mg BID 联合帕博西尼125mg 每天。在此剂量下，2 名患者表现出 SD，一名患有胰腺癌，一名患有胆管癌。转移性胰腺癌患者的扩展队列正在进行中。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多帕博西尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08