康奈非尼和比美替尼联合或不联合纳武单抗治疗转移性放射性碘难治性 BRAF V600 突变甲状腺癌患者

　　分化型甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，具有高频率的可操作分子畸变，包括 BRAF V600E 突变(45%)、RET 融合(10%)和 NTRK 融合(<2%)。FDA 批准的转移性放射性碘难治分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 的全身疗法包括多激酶抑制剂(乐伐替尼和索拉非尼)、NTRK 抑制剂(用于 NTRK 融合 + 癌症的拉罗替尼和恩曲替尼)和 RET 抑制剂(用于 RET 融合 + 癌症的塞尔帕替尼和 普拉替尼)。

　　先前的 II 期临床试验表明，第一代和第二代 BRAF 抑制剂对 BRAF 突变型 RR-DTC 患者具有临床疗效。BRAF 抑制剂尚未获得 FDA 批准用于治疗 BRAF 突变型 RR-DTC。BRAF 突变 RR-DTC 患者的有效治疗选择仍然是重要的未满足的临床需求。BRAF 突变甲状腺癌通常显示 PD-L1 表达升高。此外，BRAF 抑制导致甲状腺癌中 PD-L1 的表达增加。该临床试验旨在评估恩科拉非尼联合比美替尼联合或不联合纳武单抗在 BRAF 突变转移性 RR-DTC 患者中的安全性和有效性。康奈非尼和比美替尼分别是 BRAF 和 MEK 的高选择性和强效口服抑制剂。Nivolumab 是免疫共抑制受体程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的强效抑制剂。

　　这是一项 II 期、单一机构、开放标签、随机临床试验，评估(第 1 组)康奈非尼450 mg/天 + 比美替尼45 mg 每天两次和(第 2 组)康奈非尼 450 mg/天 + 比美替尼45 mg 两次的组合在转移性 BRAF 突变 RR-DTC 患者中，每天 + nivolumab 480 mg IV 每 4 周一次。该试验将在每组中招募 20 名患者，治疗将在 28 天的周期内进行，最长可达 2 年。符合条件的患者必须具有转移性/不可切除的 BRAF 突变 RR-DTC、ECOG 体能状态为 0-1 以及足够的骨髓、肝和肾功能。如果转移灶已经治疗并保持稳定或无症状且直径 ≤ 10 mm，则包括 CNS 转移患者。患者可能未接受全身治疗，或者以前接受过多激酶抑制剂治疗。

　　先前使用 BRAF、MEK 或免疫检查点抑制剂治疗是排他性的。主要终点是由 RECIST v1.1 确定的确认客观缓解率 (ORR)，每 12 周进行一次再分期成像。次要终点包括无进展生存期、总生存期和安全性/耐受性(CTCAE v5.0)。第 1 组和第 2 组将被独立评估，不进行直接比较。试验设计包括使用 Pocock 型停止边界的连续毒性监测。该临床试验正在进行中，已入组 3 名患者。

　　临床试验信息：和安全性/耐受性(CTCAE v5.0)。第 1 组和第 2 组将被独立评估，不进行直接比较。试验设计包括使用 Pocock 型停止边界的连续毒性监测。该临床试验正在进行中，已入组3名患者。临床试验信息：和安全性/耐受性(CTCAE v5.0)。第 1 组和第 2 组将被独立评估，不进行直接比较。试验设计包括使用 Pocock 型停止边界的连续毒性监测。该临床试验正在进行中，已入组 3 名患者。

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