利伐沙班较传统药物疗效将成为FDA评审的重点

　　FDA 心血管和肾脏药品顾问委员会于 9 月 8 日开会评审拜耳 (Bayer)/ 强生(Johnson & Johnson) 合作开发的用于房颤患者的抗凝剂 Xarelto(利伐沙班)。FDA 要求针对严重疾病的新药必须与已获批药物“同等有效”的政策规定将成为这次会议讨论的焦点。9 月 6 日公布的 FDA 评审文件显示，FDA 希望专家组确定是否必须证明这种口服 Xa 因子抑制剂在预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞方面与华法林和 / 或勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim GmbH) 的口服直接凝血酶抑制剂 Pradaxa (达比加群)“同等有效”。

　　如果顾问委员会的结论是利伐沙班必须证明其与现有治疗的疗效相似并且已经证明了这样的疗效，那么 FDA 希望知道是否有理由判定利伐沙班优于华法林。或者，FDA 想确定利伐沙班是否只应该用于那些经其他抗凝治疗失败的患者。顾问委员会还将讨论 ROCKET AF 试验设计的合理性，以及在这项共计 14,000 例患者参与的试验中次优使用华法林对于利伐沙班疗效结果的判读产生了何种影响。

　　FDA 在这份评审文件中提出的临床试验中次优使用华法林作为对照以及让患者改用华法林后出现的卒中事件增加的问题都表明，即便利伐沙班这次获得了心血管肾脏药品顾问委员会的推荐，其未来面临的申请道路仍会比较艰难。

　　面临商业和监管方面的双重挑战

　　FDA 已于 7 月 1 日批准利伐沙班用于接受膝关节和髋关节置换术的患者预防深静脉血栓。不过，这类急性适应证的使用时间有限，而长期用于房颤人群将是一个利润空间要大得多的市场 ('FDA Approval Of Xarelto Bodes Well For Drug's Future Expansion,''The Pink Sheet,' July 11, 2011)。然而，即便是在 FDA 顾问委员会公布这份评审文件之前，已有明显的迹象表明利伐沙班的合作开发商强生和拜耳在申请该药的房颤适应证方面面临着很大的监管挑战，最明显的是 FDA 决定将这份新药申请(NDA) 作为利伐沙班的次要适应证供专家委员会评审。

　　上个月发表的 ROCKET AF 关键性试验的结果也表明，有好几个方面的问题都很可能引发 FDA 和顾问委员会的担忧。比如只是在治疗期间 (as-treated) 的安全性人群中证明了利伐沙班优于华法林，而意向性治疗分析没能得出这一结果。公布的数据还引发了人们对于对照组中华法林给药实施情况的质疑 ('Xarelto Atrial Fibrillation Data Suggest Lines Of Advisory Committee Inquiry,' 'The Pink Sheet,' Aug. 15, 2011)。即便房颤适应证能顺利通过监管评审这一关，利伐沙班也必将面临来自 Pradaxa 和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)/ 辉瑞(Pfizer) 在研新药 Xa 因子抑制剂 Eliquis (阿哌沙班)的商业挑战。

　　Pradaxa 在新型口服抗凝剂中具有先动优势，于 2010 年 10 月就率先进入市场。该产品只是在说明书的临床研究部分陈述了其疗效优于华法林的试验结果;FDA 认为不应当公然声称该药优于华法林，因为 RE-LY 试验之所以得到了这样的结果是由于华法林组患者的凝血时间测量指标国际标准化比值 (INR) 没有得到良好的控制。最近发表的 ARISTOTLE 关键性试验的结果显示，阿哌沙班在疗效和出血安全性方面都优于华法林，并且在全因死亡率上的优势也具有统计学意义，尽管只是刚好达到统计学显著性水平('Bristol/Pfizer's Apixaban Shows Mortality Benefit in ARISTOTLE, But Is It Enough To Supplant Warfarin?''The Pink Sheet' DAILY, Aug. 29, 2011)。 FDA 评审专家要求“完整答复”。尽管存在这些挑战，FDA 在 9 月 8 日顾问委员会会议之前公布的医学评审意见对利伐沙班相当不利。

　　评审专家 Nhi Beasley、Preston Dunnmon 和 Martin Rose 都认为还需要更多的疗效和安全性数据，因此建议 FDA 发出“完整答复”函。 评审专家指出了不建议批准这份 NDA 的两大原因 首先，他们认为基于 ROCKET AF 试验数据不足以判定在华法林使用得当的前提下，利伐沙班的疗效能比得上华法林。由于 ROCKET AF 试验中 INR 的控制情况较差，这使得试验结果的判读比较复杂。在 ROCKET AF 试验中，华法林组的治疗窗内平均时间 (TTR) 为 55%，明显低于近期开展的其他以华法林为对照的研究中的 TTR 值 (63%-73%)。并且在 ROCKET AF 试验中，TTR 值的地区或国家差异非常大，在印度仅为 36%，而在瑞典却达到了 75%。美国试验基地的 TTR 平均值为 63%。评审专家说：“在 ROCKET 试验中华法林使用得当的全球一流医院中，比如平均 TTR 超过~68% 的医院，试验数据表明利伐沙班组出现了主要终点事件(卒中和全身性栓塞，但以卒中为主) 的患者比例在数值上高于华法林组。这些医院占 ROCKET 试验基地总数的 1/4 左右，但这些医院的受试者人数仅占总人数的 15% 左右。在这个患者亚组中，危险比点估值的置信区间非常宽，因此这些数据存在明显的不确定性。这一关于利伐沙班较之已获准卒中预防药物的相对疗效的不确定性有力地证明了有必要提供更多的数据才能支持其获得批准。

          
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