帕纳替尼Ponatinib在慢性髓性白血病患者中的临床效果如何？

　　在2个ponatinib(Iclusig)的临床试验中，观察到在第二代(2G)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的治疗之前失败的慢性阶段性慢性髓细胞性白血病(CP-CML)患者中高应答率和稳健的生存结果。在难以治疗的患者人群中，ponatinib的发现来自关键的单臂2期PACE试验(NCT01207440)和多中心随机2期OPTIC试验的中期分析(NCT02467270)。在PACE中，有270例耐药或难治性患者不耐受的CP-CML对治疗具有深刻而持久的反应，在OPTIC试验中，基于反应的ponatinib剂量被发现对93例高度耐药的CP-CML患者使用是安全的。

　　两项临床试验均以每天45 mg的剂量服用Ponatinib。有资格参加PACE试验的患者是对先前的TKI或BCR-ABL T315I +抑制剂耐药或不耐受的患者。PACE研究的中位随访时间为56.8个月。在正在进行的OPTIC研究中，中期分析的治疗时间为24个月。在OPTIC研究中，对于达到反应的患者，ponatinib的剂量显着减少至每天15 mg。总体而言，经评估以研究ponatinib在CP-CML中的安全性和有效性的患者人群包括350名患者。

　　在基线时，PACE组患者的中位年龄为61岁，OPTIC组患者的中位年龄为46岁。PACE组主要为男性(52%)，OPTIC组为53%。PACE入组者诊断CP-CML的中位时间为7年，OPTIC入组者诊断为6年。在基线时，在47%的PACE患者和43%的OPTIC患者中发现BCR-ABL1突变。在发现的BCR-ABL1突变中，在PACE组的21%和OPTIC组的26%中发现了T315I。在PACE中26%的患者和OPTIC中17%的患者中还发现了T315I以外的BCR-ABL1突变。

　　许多患者在基线时就表现出心血管危险因素，包括高血压，糖尿病和高胆固醇血症。在PACE和OPTIC队列中，高血压分别为39%和31%，糖尿病为13%和5%，高胆固醇血症为25%和3%。

　　在这两个队列中，大多数患者在停止对他们产生耐药性的治疗之前接受过耐药性治疗。在基线时，PACE组的96%和OPTIC组的98%的患者在基线时已有先前的耐药性。大多数患者之前有3个2G TKI，其中PACE研究中57%的患者和OPTIC研究中45%的患者。总体而言，所有患者中有98%接受了2个或更多≥2个先前的2G TKI，60%接受了≥3个，并且97%的患者对至少1个先前的2G TKI有抵抗力。

　　在基线时评估了对先前2G TKI治疗的反应，显示与PACE研究的患者(27%)相比，OPTIC研究中的患者(58%)具有完全的血液学反应(CHR)。两项试验合并后，在56%的患者中观察到CHR或更差。队列似乎具有类似的高BCR-ABL1IS表达，总体而言，这些研究中只有4%的患者表达≤1。

　　通过≤1 BCR-ABL1IS评估帕纳替尼在PACE和OPTIC试验中的疗效，以及无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。≤1个BCR-ABL1IS患者在12个月时的缓解率为PACE患者为42%，OPTIC患者为47%。在24个月时，缓解率分别为46%和52%。最后，在60个月时，回应率分别为47.1%和不适用(NA)。

　　Ponatinib导致PACE人群2年PFS率为67%，OPTIC人群2年PFS率为81%。在5年时，PFS率分别为52%和NA。PACE研究的患者2年OS率为85%，OPTIC研究的患者2年OS率为93%。在PACE中观察到的5年OS为73%，而在OPTIC中则为NA。

　　两项研究中基于先前2G TKI数量的功效差异均取决于所评估的功效结果。在PACE研究中具有BCR-ABL1IS突变的患者在12个月时出现1例先行治疗与2例或更早的治疗相比似乎具有47%和39%的可比缓解率。然而，接受过2G TKI 1次的患者与接受≥2G TKI的患者相比，在24个月和60个月时的应答率高出10%以上。在OPTIC研究中，全面拥有1个或更多2G TKI的患者之间的反应率保持一致。在PACE研究中，具有1个或更多先前2G TKI的患者在3年和5年PFS率方面也存在超过10%的差异，但OPTIC研究中的比率似乎可比。总体上OS率相似。