伊布替尼(IBRUTINIB)的效果令人期待吗？

　　以伊布替尼为代表的BTK抑制剂在淋巴瘤治疗领域占有十分重要的地位，给无数B细胞淋巴瘤患者的生存带来了希望，大大促进了淋巴瘤非化疗时代的发展。伊布替尼是一种新的靶向药物，具有卓越的抗肿瘤效果。对CLL7年随访研究(PCYC-1102/1103)结果表明，7年前开始治疗CLL患者的PFS预测高达83%，也就是说，在7年的伊布替尼治疗过程中，有超过8成的患者没有出现PFS结果，而目前PFS的经典研究结果还处于一个比较稳定的平台期，这意味着很大一部分患者在未来很长一段时间内没有出现PFS。

　　人们对BTK抑制剂发挥主要抗肿瘤作用的机制已经比较熟悉，伊布替尼通过抑制肿瘤细胞的BTK靶点，进而阻断3种主要恶性B细胞过程，即抑制粘附、调节趋化性、抑制肿瘤细胞增殖、存活4-7，与强敌对抗，自我削弱与自我强化是对立统一的两个方面。因此除了直接抑制恶性B细胞外，提高自身免疫功能也是抗肿瘤的关键。T细胞介导的细胞免疫在人体免疫过程中是抗肿瘤免疫的主要免疫反应8.ITK属于非受体酪氨酸激酶Tec家族成员，它在T细胞中特异性表达，ITK是T细胞信号通路中的一个重要组成部分，可调节人体免疫功能9.

　　Ibbini之所以疗效显著，是因为其独特的BTK/ITK多靶点机制。除对BTK靶有强效抑制外，伊布替尼对ITK靶的抑制效果也同样强效，IC50值仅为4.9±1.210.伊布替尼能通过抑制ITK靶恢复或增加T细胞数目，促进T细胞向有利方向分化，抑制T细胞向不利方向分化，改善T细胞功能，调节肿瘤微环境，具体表现为：

　　提高CD4+和CD8+T细胞数，减少T细胞异常激活，避免异常活化所致T细胞死亡，表达CD8的细胞毒性T细胞对肿瘤细胞有杀伤作用，NK细胞和NKT细胞对肿瘤细胞有杀伤作用，NK细胞和NKT细胞对肿瘤细胞都有杀伤作用;

　　单核细胞数量增加，接近相应年龄水平，具有识别和杀死肿瘤细胞的能力，11-13;促进幼稚CD4T细胞分化为记忆T细胞，增加记忆T细胞数量，识别树突状细胞提交的抗原，并产生免疫反应14;抑制辅助T细胞极化Th17和Th2，促进T细胞极化Th1，促进IFN-γ和IL-2分泌，增强细胞毒性14;

　　恢复CLL细胞与T细胞之间免疫突触的形成，改善T细胞的功能，使其继续发挥免疫作用14;降低CD8+/CD4+T细胞对PD-1的表达，降低阻止T细胞免疫抑制作用，如PD-1等15-17.通过上述途径，伊布替尼可明显增强T细胞介导的免疫反应、抗肿瘤活性和免疫监控作用。

　　总之，伊布替尼对ITK靶点的强力抑制是其突破机制的一个完美加分，伊布替尼通过B细胞和T细胞的双重调节，具有更强的抗肿瘤能力。